Inflamação, obesidade e câncer de mama: avaliação do potencial prognóstico de biomarcadores genéticos e tumorais

Abstract

O câncer de mama é o mais frequente entre as mulheres e sua incidência crescente é um desafio mundial. A exposição ao estrogênio é o principal fator de risco, mas foi demonstrado que a obesidade entre as mulheres na pós-menopausa favorece a progressão da doença. A ligação entre obesidade e câncer de mama envolve elevada produção de estrogênio e estímulos pró-inflamatórios no tecido adiposo, com ativação da via da ciclooxigenase-2 (COX2). No presente trabalho, avaliamos o impacto de genes relacionados ao eixo inflamação-obesidade sobre o risco de recorrência e morte do câncer de mama. O estudo envolveu duas abordagens: primeiro, um estudo farmacogenético com foco na caracterização dos polimorfismos do gene PTGS2 (rs689465, rs689466, rs20417 e rs20417) e seu impacto na expressão tumoral de COX2 e na sobrevida do câncer de mama, conduzido em uma coorte única de pacientes brasileiras com câncer de mama (N = 1.038); em segundo lugar, um estudo farmacogenômico explorando polimorfismos de genes relacionados ao eixo inflamação-obesidade foi conduzido usando dados de pacientes participantes do BCAC (N \2248 6000). Para a abordagem farmacogenética, a sobrevida livre de doença, específica do câncer de mama e a global foram avaliadas usando curvas de Kaplan-Meier, com modelos de Cox multivariados para cálculo de HR. A obesidade em si não afetou os resultados de sobrevida após um acompanhamento de 10 anos, enquanto os genótipos variantes rs689466 aumentaram o risco de recorrência (HRadj = 2,1; IC de 95% = 1,4 - 3,4), morte específica por câncer de mama (HRadj = 2,2; 95% IC = 1,3 - 3,8) ou morte por qualquer causa (HRadj = 2,2; IC 95% = 1,2 - 3,1) em pacientes obesas. Quando os pacientes foram estratificados de acordo com o subtipo tumoral, tais associações de risco foram mantidas apenas para tumores HER2-like e TN, na sobrevida livre de doença (HRadj = 4,8; IC 95% = 2,1 - 10,9), específica do câncer de mama (HRadj = 3,7 IC 95% = 1,3 - 10,5) e global (HRadj = 3,2; IC 95% = 1,2 - 8,6). Em relação ao papel dos níveis da proteína COX2 em tumores de mama, análises imunohistoquímicas foram realizadas em tecidos selecionados (N = 236) da coorte brasileira e avaliadas quanto à sua associação com SNPs, variáveis histopatológicas e sobrevida. Níveis elevados de COX-2 foram associados com alto grau de tumor (OR = 1,86; IC 95% = 1,1 - 3,17), mas não com os SNPs ou sobrevida. Uma análise paralela in silico usando um banco de dados online com informações de diferentes coortes de câncer de mama foi usada para investigar a associação entre o mRNA de COX-2 e a sobrevida. Os resultados indicaram que altos níveis de mRNA de COX-2 foram associado a melhor sobrevida livre de doença para pacientes com tumores ER + (HR = 0,62; IC 95% = 0,49 - 0,79; N = 2061), mas com pior sobrevida livre de doença (HR = 1,6; IC 95% = 1,22 - 2,11; N = 618) para pacientes com tumores do tipo basal. Os resultados acima sugerem potencial contribuição dos SNPs PTGS2 na avaliação prognóstica adicional de câncer de mama, especialmente entre pacientes obesas com tumores HER2-like ou TN. A seguir, para a abordagem farmacogenômica, expandimos a seleção de genes relacionados à obesidade ou inflamação para serem avaliados quanto à contribuição prognóstica de seus SNPs na sobrevida do câncer de mama. A análise do SNP rs2008691 do gene CYP19A1 sugeriu uma associação com pior sobrevida global e livre de doença. No entanto, esse efeito não pode ser avaliados do ponto de vista estatístico, já que não alcançou o percentual mínimo estabelido após o teste BFD, mas pode ser avaliado como candidato em abordagens alternativas. As diferentes abordagens apresentadas nesta tese oferecem resultados e interpretações diversos. Para influenciar a escolha do tratamento, um biomarcador precisa ter uma associação robusta com o resultado clínico. Portanto, coleta e análise de dados eficientes e inequívocas é necessária para que esses achados possam ser usados na clínica. (AU)