Advisor | Vianna-Jorge, Rosane | |
Author | Alves, Daniely Regina de Freitas | |
Access date | 2021-12-14T17:12:53Z | |
Available date | 2021-12-14T17:12:53Z | |
Document date | 2021 | |
Citation | ALVES, Daniely Regina de Freitas. Inflamação, obesidade e câncer de mama: avaliação do potencial prognóstico de biomarcadores genéticos e tumorais. 2021. 117 f. Tese (Doutorado em Saúde Pública e Meio Ambiente) - Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2021. | pt_BR |
URI | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/50415 | |
Abstract in Portuguese | O câncer de mama é o mais frequente entre as mulheres e sua incidência crescente é um desafio mundial. A exposição ao estrogênio é o principal fator de risco, mas foi demonstrado que a obesidade entre as mulheres na pós-menopausa favorece a progressão da doença. A ligação entre obesidade e câncer de mama envolve elevada produção de estrogênio e estímulos pró-inflamatórios no tecido adiposo, com ativação da via da ciclooxigenase-2 (COX2). No presente trabalho, avaliamos o impacto de genes relacionados ao eixo inflamação-obesidade sobre o risco de recorrência e morte do câncer de mama. O estudo envolveu duas abordagens: primeiro, um estudo farmacogenético com foco na caracterização dos polimorfismos do gene PTGS2 (rs689465, rs689466, rs20417 e rs20417) e seu impacto na expressão tumoral de COX2 e na sobrevida do câncer de mama, conduzido em uma coorte única de pacientes brasileiras com câncer de mama (N = 1.038); em segundo lugar, um estudo farmacogenômico explorando polimorfismos de genes relacionados ao eixo inflamação-obesidade foi conduzido usando dados de pacientes participantes do BCAC (N \2248 6000). Para a abordagem farmacogenética, a sobrevida livre de doença, específica do câncer de mama e a global foram avaliadas usando curvas de Kaplan-Meier, com modelos de Cox multivariados para cálculo de HR. A obesidade em si não afetou os resultados de sobrevida após um acompanhamento de 10 anos, enquanto os genótipos variantes rs689466 aumentaram o risco de recorrência (HRadj = 2,1; IC de 95% = 1,4 - 3,4), morte específica por câncer de mama (HRadj = 2,2; 95% IC = 1,3 - 3,8) ou morte por qualquer causa (HRadj = 2,2; IC 95% = 1,2 - 3,1) em pacientes obesas. Quando os pacientes foram estratificados de acordo com o subtipo tumoral, tais associações de risco foram mantidas apenas para tumores HER2-like e TN, na sobrevida livre de doença (HRadj = 4,8; IC 95% = 2,1 - 10,9), específica do câncer de mama (HRadj = 3,7 IC 95% = 1,3 - 10,5) e global (HRadj = 3,2; IC 95% = 1,2 - 8,6). Em relação ao papel dos níveis da proteína COX2 em tumores de mama, análises imunohistoquímicas foram realizadas em tecidos selecionados (N = 236) da coorte brasileira e avaliadas quanto à sua associação com SNPs, variáveis histopatológicas e sobrevida. Níveis elevados de COX-2 foram associados com alto grau de tumor (OR = 1,86; IC 95% = 1,1 - 3,17), mas não com os SNPs ou sobrevida. Uma análise paralela in silico usando um banco de dados online com informações de diferentes coortes de câncer de mama foi usada para investigar a associação entre o mRNA de COX-2 e a sobrevida. Os resultados indicaram que altos níveis de mRNA de COX-2 foram associado a melhor sobrevida livre de doença para pacientes com tumores ER + (HR = 0,62; IC 95% = 0,49 - 0,79; N = 2061), mas com pior sobrevida livre de doença (HR = 1,6; IC 95% = 1,22 - 2,11; N = 618) para pacientes com tumores do tipo basal. Os resultados acima sugerem potencial contribuição dos SNPs PTGS2 na avaliação prognóstica adicional de câncer de mama, especialmente entre pacientes obesas com tumores HER2-like ou TN. A seguir, para a abordagem farmacogenômica, expandimos a seleção de genes relacionados à obesidade ou inflamação para serem avaliados quanto à contribuição prognóstica de seus SNPs na sobrevida do câncer de mama. A análise do SNP rs2008691 do gene CYP19A1 sugeriu uma associação com pior sobrevida global e livre de doença. No entanto, esse efeito não pode ser avaliados do ponto de vista estatístico, já que não alcançou o percentual mínimo estabelido após o teste BFD, mas pode ser avaliado como candidato em abordagens alternativas. As diferentes abordagens apresentadas nesta tese oferecem resultados e interpretações diversos. Para influenciar a escolha do tratamento, um biomarcador precisa ter uma associação robusta com o resultado clínico. Portanto, coleta e análise de dados eficientes e inequívocas é necessária para que esses achados possam ser usados na clínica. (AU) | pt_BR |
Language | por | pt_BR |
Rights | open access | |
Subject in Portuguese | Câncer de Mama | pt_BR |
Subject in Portuguese | Inflamação | pt_BR |
Subject in Portuguese | Obesidade | pt_BR |
Subject in Portuguese | PTGS2 | pt_BR |
Subject in Portuguese | COX2 | pt_BR |
Title | Inflamação, obesidade e câncer de mama: avaliação do potencial prognóstico de biomarcadores genéticos e tumorais | pt_BR |
Alternative title | Inflammation, obesity and breast cancer: assessment of the prognostic potential of genetic and tumor biomarkers | en_US |
Type | Thesis | |
Defense date | 2021-09-03 | |
Departament | Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca, Fundação Oswaldo Cruz. | pt_BR |
Defense Institution | Fundação Oswaldo Cruz, Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca. | pt_BR |
Place of Defense | Rio de Janeiro/RJ | pt_BR |
Program | Programa de Pós-Graduação em Saúde Pública e Meio Ambiente | pt_BR |
Co-Advisor | Perini, Jamila A. | |
Abstract | Breast cancer is the leading cancer among women, and its increasing incidence is a challenge worldwide. Estrogen exposure is the main risk factor, but obesity among postmenopausal women has been shown to favor disease progression. The link between obesity and mammary carcinogenesis involves elevated estrogen production and pro-inflammatory stimuli within the adipose tissue, with activation of the cyclooxygenase-2 (COX2) pathway. In the present work, we evaluated the impact of genes related to the inflammation-obesity axis on the risk of breast cancer recurrence and death. The study involved two different approaches: first, a pharmacogenetic study focusing on the characterization of PTGS2 gene polymorphisms (rs689465, rs689466, rs20417 and rs20417) and their impact on COX2 tumoral expression and on breast cancer survival was conducted in a single cohort of Brazilian female patients with unilateral, non-metastatic breast cancer (N = 1038); second, a pharmacogenomic study exploring polymorphisms of genes related to inflammation or obesity was conducted using data from female patients participating in the BCAC (N \2248 6000). For the pharmacogenetic evaluation, disease-free, breast cancer specific and overall survival were evaluated using Kaplan-Meier curves, with multivariate Cox proportional hazards regression models for calculation of HRadj. Obesity itself did not affect survival after a 10 year follow-up, whereas rs689466 variant genotypes increased the risk of recurrence (HRadj = 2.1; 95%CI = 1.4 \2013 3.4), breast cancer specific death (HRadj = 2.2; 95%CI = 1.3 \2013 3.8) or death by any cause (HRadj = 2.2; 95%CI = 1.2 \2013 3.1) among obese patients. When patients were stratified according to tumor subtype, such risk associations were maintained only for HER2-like and triple-negative tumors, affecting disease-free (HRadj = 4.8; 95%CI = 2.1 \2013 10.9), breast cancer specific (HRadj = 3.7 95%CI = 1.3 \2013 10.5) and overall survival (HRadj = 3.2; 95%CI = 1.2 \2013 8.6). Regarding the role of COX2 protein levels in breast tumors, immunohistochemical analyses were performed in selected tissue specimens (N = 236) of excised breasts from the Brazilian cohort, and evaluated for their association with gene polymorphisms, histopathological variables and survival outcomes. High COX-2 protein levels were associated with high tumor grade (OR = 1.86; 95%CI = 1.1 \2013 3.17), but not with gene variants or survival outcomes. A parallel in silico analysis using an online gene array database with information from different breast cancer cohorts was used to investigate the association between tumor COX-2 mRNA and survival outcomes. The results indicated that high COX-2 mRNA was associated with better disease-free survival for patients with ER+ tumors (HR = 0.62; 95%CI = 0.49 \2013 0.79; N = 2061), but with worse disease-free survival (HR = 1.6; 95%CI = 1.22 \2013 2.11; N = 618) for patients with basal-like tumors. The above results suggest a potential contribution of PTGS2 genotyping for additional prognostic evaluation of breast cancer outcomes, especially among obese patients with HER2-like or triple-negative tumors, for whom elevated COX2 and possibly other inflammatory pathways appear to be involved. Next, for the pharmacogenomic approach of the current work, we expanded the selection of genes related to obesity or chronic inflammation to be evaluated for the potential prognostic contribution of their polymorphisms on breast cancer survival. Analysis of the rs2008691 SNP of the CYP19A1 gene suggested a positive association with poor overall and disease-free survival. However, these findings seem to be a false discovery and therefore cannot be valued from a statistical point of view, but can be evaluated as potential candidates in alternative approaches. Different approaches presented in this thesis offer different results and interpretations. To influence treatment choice a biomarker needs to have a robust association with clinical outcome. Therefore, efficient and unambiguous data collection and analysis is necessary so that these findings can be used in the clinic. (AU) | pt_BR |
Affilliation | Fundação Oswaldo Cruz. Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
Subject | Breast Cancer | en_US |
Subject | Inflammation | en_US |
Subject | Obesity | en_US |
Subject | PTGS2 | en_US |
Subject | COX2 | en_US |
DeCS | Mulheres | pt_BR |
DeCS | Neoplasias da Mama | pt_BR |
DeCS | Inflamação | pt_BR |
DeCS | Obesidade | pt_BR |
DeCS | Ciclo-Oxigenase | pt_BR |
DeCS | Inibidores de Ciclo-Oxigenase | pt_BR |
DeCS | Fatores de Risco | pt_BR |
DeCS | Prognóstico | pt_BR |
DeCS | Epidemiologia | pt_BR |
DeCS | Farmacogenética | pt_BR |
DeCS | Estudo de Avaliação | pt_BR |
DeCS | Estudo Observacional | pt_BR |