Resposta terapêutica na malária por Plasmodium vivax: variabilidade genética de enzimas metabolizadoras da primaquina e o clearance de gametócitos

Abstract

A cura radical da malária causada por P. vivax requer a administração de cloroquina (CQ) e primaquina (PQ) para eliminação dos estágios do parasito que permanecem na circulação sanguínea e nos hepatócitos. A PQ é o único medicamento utilizado para eliminar os estágios latentes do parasito no fígado, os hipnozoítos. No entanto, a metabolização da PQ pode variar de acordo com o background genético do indivíduo, visto que enzimas do complexo citocromo P450 (CYP450) são responsáveis pela metabolização de antimaláricos e outras drogas. A CYP2D6 é a principal enzima envolvida na metabolização da PQ e, a NADPH-citocromo P450 redutase (POR) é responsável pela transferência de elétrons que possibilita a funcionalidade adequada das CYPs. O gene destas enzimas é altamente polimórfico, o que pode interferir na metabolização de antimaláricos, ocasionando falha terapêutica. Apesar de estudos anteriores já terem apresentado dados que a CYP2D6 e POR estão envolvidas no clearance de gametócitos de P. falciparum, não há estudos publicados que investigaram o papel destas enzimas no clearance de gametócitos de P. vivax. Dessa forma, o objetivo deste estudo é avaliar a influência de polimorfismos em CYP2D6 e POR na atividade da PQ sobre os gametócitos de P. vivax. Para isso foi realizada a genotipagem de CYP2D6 e POR, bem como a análise da variação do número de cópias de CYP2D6. Além disso, avaliamos a concentração plasmática de PQ nos indivíduos 72 horas após o início do tratamento. Neste estudo a prevalência de indivíduos com atividade reduzida de CYP2D6 foi de 32%, enquanto 35% apresentaram mutação em POR. Apesar do status de CYP2D6 não ter demonstrado associação com o clearance de gametócitos, indivíduos com mutação em POR apresentaram menor redução de gametócitos no terceiro dia de tratamento quando comparados com indivíduos sem mutação (P = 0,02 – Modelo linear generalizado). Estes dados reforçam a hipótese de que a variabilidade genética de POR é um fator determinante para a manutenção da densidade de gametócitos em P. vivax. Além disso, indivíduos com o fenótipo de metabolização nula de CYP2D6 (gPM) apresentaram maiores concentrações de PQ e clearance reduzido de gametócitos em 72 horas. Em conjunto, nossos achados reforçam a necessidade da realização de mais estudos relacionando fatores farmacogenéticos à manutenção da densidade de gametócitos, buscando determinar novos esquemas terapêuticos personalizados para reduzir a transmissão da malária.