Estudo de biomarcadores associados à lesão neuronal, inflamação, e migração celular no sistema nervoso central de pacientes com mielopatia associada ao HTLV-1

Abstract

O vírus linfotrópico para células T humanas do tipo 1 (HTLV-1) é um retrovírus que infecta células T e está associado ao desenvolvimento da mielopatia associada ao HTLV-1/paraparesia espástica tropical (HAM/TSP). A HAM/TSP resulta de uma resposta inflamatória no sistema nervoso central (SNC) mediada por células T CD8+ contra células T infectadas, e através da indução de IFN- e quimiocinas induzidas por IFN-, promove a desmielinização e degeneração de axônios, principalmente nos tratos corticoespinhais. Diferentes biomarcadores de lesão axonal e neuronal têm sido avaliados e associados a diversas doenças neurodegenerativas, tais como as isoformas da proteína Tau, de proteínas do neurofilamento, e a proteína prion celular (PrPc). Dessa forma, o objetivo desse estudo foi avaliar os níveis de proteínas associadas ao desenvolvimento de lesão axonal, de fatores proinflamatórios, e de migração celular como potenciais biomarcadores de evolução e/ou prognóstico para a HAM/TSP. Para tal, amostras pareadas de soro e líquido cefalorraquidiano (LCR) de 34 indivíduos, que incluíram 13 portadores assintomáticos (ACs) e 21 pacientes com HAM/TSP, foram analisadas para quantificação das proteínas Tau e sua isoforma fosforilada (pTau-Thr181), as cadeias leve e pesada do neurofilamento (NfL e NfP, respectivamente), PrPc, neopterina, e 13 quimiocinas proinflamatórias (CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CCL17, CCL20, CXCL1, CXCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10 e CXCL11). Os níveis de Tau, NfL e NfP em amostras de LCR não apresentaram diferença entre os grupos, e pTau-Thr181 foi indetectável em todos os pacientes. Os níveis de PrPc no soro foram semelhantes entre os grupos (Mann-Whitney, p=0,357), enquanto no LCR foram observados níveis aumentados em pacientes com HAM/TSP (Mann-Whitney, p=0,036). As concentrações de neopterina foram mais elevadas em pacientes com HAM/TSP, tanto no LCR (Teste t de Student, p<0,0001) quanto no soro (Mann-Whitney, p=0,047). A razão entre os níveis de neopterina no LCR e no soro, que indica o grau de inflamação no SNC, demonstrou que todos os ACs incluídos no estudo apresentaram razão <1, ou seja, com níveis mais elevados no sangue periférico, enquanto a maioria dos indivíduos com HAM/TSP apresentou razão >1, sendo essa diferença significativa entre os grupos (Teste t de Student, p<0,0001). As quimiocinas CXCL9, CXCL10 e CXCL11 se mostraram elevadas no soro de pacientes com HAM/TSP, enquanto CCL3, CCL4, CCL17, CXCL5 e CXCL11 se mostraram elevadas no LCR nestes indivíduos, embora em baixas concentrações. CCL2 também se mostrou elevada no LCR de pacientes com HAM/TSP (Mann-Whitney, p=0,034), e a concentração de CXCL10 foi marcadamente mais elevada em pacientes com HAM/TSP, tanto no soro quanto no LCR (Mann-Whitney, p=0,002 e p<0,0001, respectivamente), sendo observada uma correlação positiva com a celularidade no LCR destes pacientes. Além disso, a correlação positiva entre o índice de progressão da doença com os níveis de neopterina no LCR permitiu diferenciar indivíduos com progressão rápida/moderada daqueles com progressão lenta. Em conclusão, NfL, NfP, Tau e PrPc não possibilitaram a discriminação entre pacientes com HAM/TSP e ACs. Por outro lado, as concentrações de neopterina, particularmente a razão entre os níveis no LCR e soro, e de CXCL10 no LCR se mostraram bons marcadores de inflamação no SNC e de progressão da HAM/TSP