Avaliação farmacológica de derivados da Atovaquona e do Astemizol para o tratamento da Malária

Abstract

INTRODUÇÃO: A malária é uma doença parasitária de evolução rápida, causada por parasitosdo gênero Plasmodium e, como vetor, fêmeas dos mosquitos do gênero Anopheles. A doença pode ser manifestada como malária assintomática, não-complicada e complicada. Em 2020, houveram 241 milhões de casos e 627 mil mortes devido a malária. O tratamento convencionalda doença já apresenta complicações devido a cepas resistentes, e a eficácia limitada para certos estágios evolutivos do parasito; justifica-se assim a pesquisa e o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da malária. A atovaquona e o astemizol são duas moléculas com ação antimalárica, porém com mecanismos distintos: a atovaquona bloqueia o transporte de elétrons mitocondrial, enquanto que o astemizol presume-se que cause um bloqueio na detoxificação do heme no plasmódio. Considerando que ambos possuem atividade antimalárica, existe a possibilidade de potencializar os seus efeitos através da síntese química com metais de transição. Dessa forma, faz-se necessária a busca de novos derivados de ambas moléculas. OBJETIVO: Avaliar a atividade antimalárica dos fármacos atovaquona, astemizol e seus derivados. MÉTODOS. Os fármacos foram avaliados quanto a sua citotoxicidade in vitro frente as linhagens celulares J774 e HepG2, utilizando o ensaio de bioluminescência para medir a viabilidade celular após 72 h de tratamento. Já o Astemizol e seus derivados foram avaliados in vivo quanto a eficácia em reduzir a parasitemia e aumentar a sobrevivência dos animais em camundongos Swiss Webster infectados com o P. berghei após o tratamento com doses entre 40 e 120 μmol/kg. A eficácia dos fármacos em reduzir a formação doscristais de hemozoína foram quantificados, assim coma velocidade ação antiparasitária RESULTADOS/DISCUSSÃO: Considerando o CC50, os derivados da atovaquona foram menos citotóxicos que a doxorrubicina, porém quando comparados a atovaquona, apenas os ATNK 1, 4 e 8 apresentaram citotoxicidade menor que seu precursor em ambas as linhagens (J774 e HepG2). Em relação ao Astemizol e seus derivados, o composto DM-253 foi capaz de reduzir a parasitemia e aumentar a sobrevida dos camundongos Swiss Webster infectados com o P. berghei com eficácia superior ao protótipo astemizol porém com eficácia menor que a cloroquina. Consistente com a eficácia observada com o DM-253, este foi capaz de reduzir a formação dos cristais de hemozoína no plasmódio, sugerindo que este atua na detoxificação do heme no plasmódio.Outrossim, o DM-253 apresentou uma velocidade ação antiparasitária que é relativamente mais rápido do que a atovaquona porém mais lento do que a cloroquina. CONCLUSÃO: Os derivados da atovaquona foram avaliados in vitro frente ao P. falciparum e os resultados mostraram que a síntese de novas moléculas da Atovaquona pode resultar em moléculas com potencial terapêutico contra a malária, tornando-se um método possível de identificar moléculas com perfil antiparasitário, com a identificação de derivados com potencial ação in vivo. Por outro lado, nós identificamos uma eficácia excelente in vivo e um perfil fenotípico de ação rápida e que envolve o bloqueio da detoxificação do heme no plasmódio para o derivado do astemizol DM-253