Terapia celular em camundongos com cardiopatia chagásica crônica: mecanismos envolvidos na miocardite chagásica Crônica experimental

Abstract

A cardiomiopatia chagásica crõnica é uma das principais causas de insuficiência cardiaca nos palses latino-americanos. Cerca de 30% dos indivlduos intectados pelo Trypanosoma cruzi desenvolvem essa forma grave e sintomática da doença, caracterizada pela presença de uma resposta inflamatória intensa seguida de fibrose no coração. Foi demonstrado previamente que o transplante de céluias da medula óssea (BMC) melhora a inflamação e a fibrose em corações de camundongos chagásicos crônicos. Neste trabalho nós investigamos alteraçôes da expressão gênica no coração de camundongos chagásicos crônicos submetidos ou não à terapia BMC. Camundongos C57Bl/6 cronicamente infectados com T. cruzi (6 meses) foram transplantados com céluias mononucleares da medula Óssea (BMC) ou solução salina intravenosamente (I.v.) e sacrificados após 2 meses. RNA foi extraido de coraçôes de animais controles normais e chagásicos. Análise de microarranjos de DNA foi realizada utilizando uma matriz de 27.400 cDNAs. imunofluorescéncia e análises morfométricas foram realizadas em secções dos corações. Foram encontradas aiterações significativas na expressão de -12% dos genes amostrados. Genes com expressão aumentada nos corações chagásicos foram associados com as respostas imune-inflamatória (quimiocinas, moléculas de adesão, catepsinas e molécuias de MHC) e fibrose (componentes da matriz extracelular, lisli oxidase e Timp1). Quando corações chagásicos de animais tratados com BMC foram comparados Com o de animais normais, cerca de 90% das alterações gênicas não foram encontradas. Muitos dos genes Com expressão moduiada pelo tratamento Com BMC foram relacionados à infiamação e fibrose. Imunofluorescência e análise morfométrica confirmaram os efeilos moduiadores da terapia com BMC no padrão de resposta inflamatória e na expressão de moléculas de adesão. Nossos resultados demonstram um importante efeito imunomodulador do BMC e indicam fatores potencialmente relevantes envolvidos na patogénese da doença, que pOdem constituir novos alvos terapéuticos para esta doença. Para investigar a contribuição natural das células da medula óssea nas lesões no coração e músculo esquelético durante a infecção aguda pelo T. cruzi, camundongos qUiméricos foram gerados através do transplante de céiulas da medula óssea GFp. em camundongos receptores do tipo selvagem letaimente irradiados que foram infectados com T. cruzi um més após o transplante. A migração de céluias derivadas da medula óssea para o coração e músculo esquelético foi vista durante e após a fase aguda da infecção, uma vez que o infiltrado inflamatório era composto por células GFp.. Cardiomiócitos e células endoteliais GFp. Foram encontrados nas secções de coração de camundongos qUiméricos infectados. Além disso, um grande número de fibras GFp. foi observado no músculo esquelético de camundongos qUiméricos em diferentes momentos após a infecção por T. cruzi. Nossos resuitados reforçam o papel das células derivadas da medula óssea na regeneração tecidual em lesões provocadas pela infecção por T. cruzi.