| Autor | Santos Filho, José Maurício dos | |
| Autor | Moreira, Diogo Rodrigo Magalhães | |
| Autor | Simone, Carlos Alberto de | |
| Autor | Ferreira, Rafaela Salgado | |
| Autor | McKerrow, James H | |
| Autor | Meira, Cássio Santana | |
| Autor | Guimarães, Elisalva Teixeira | |
| Autor | Soares, Milena Botelho Pereira | |
| Data de acesso | 2014-10-10T18:25:40Z | |
| Data de disponibilização | 2014-10-10T18:25:40Z | |
| Data do publicação | 2012 | |
| Citação | SANTOS FILHO, J. M. et al. Optimization of anti-Trypanosoma cruzi oxadiazoles leads to identification of compounds with efficacy in infected mice. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 20, n. 21, p. 6423-6433, 2012. | pt_BR |
| ISSN | 1464-3391 | |
| URI | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/8576 | |
| Idioma | eng | pt_BR |
| Editor | Elsevier Ltd | pt_BR |
| Direito Autoral | open access | pt_BR |
| Título | Optimization of anti-Trypanosoma cruzi oxadiazoles leads to identification of compounds with efficacy in infected mice. | pt_BR |
| Tipo do documento | Article | pt_BR |
| DOI | 10.1016/j.bmc.2012.08.047 | |
| Resumo em Inglês | We recently showed that oxadiazoles have anti-Trypanosoma cruzi activity at micromolar concentrations.
These compounds are easy to synthesize and show a number of clear and interpretable structure–activity
relationships (SAR), features that make them attractive to pursue potency enhancement. We present here
the structural design, synthesis, and anti-T. cruzi evaluation of new oxadiazoles denoted 5a–h and 6a–h.
The design of these compounds was based on a previous model of computational docking of oxadiazoles
on the T. cruzi protease cruzain. We tested the ability of these compounds to inhibit catalytic activity of
cruzain, but we found no correlation between the enzyme inhibition and the antiparasitic activity of the
compounds. However, we found reliable SAR data when we tested these compounds against the whole
parasite. While none of these oxadiazoles showed toxicity for mammalian cells, oxadiazoles 6c (fluorine),
6d (chlorine), and 6e (bromine) reduced epimastigote proliferation and were cidal for trypomastigotes of
T. cruzi Y strain. Oxadiazoles 6c and 6d have IC50 of 9.5 ± 2.8 and 3.5 ± 1.8 lM for trypomastigotes, while
Benznidazole, which is the currently used drug for Chagas disease treatment, showed an IC50 of
11.3 ± 2.8 lM. Compounds 6c and 6d impair trypomastigote development and invasion in macrophages,
and also induce ultrastructural alterations in trypomastigotes. Finally, compound 6d given orally at
50 mg/kg substantially reduces the parasitemia in T. cruzi-infected BALB/c mice. Our drug design resulted
in potency enhancement of oxadiazoles as anti-Chagas disease agents, and culminated with the identification
of oxadiazole 6d, a trypanosomicidal compound in an animal model of infection | pt_BR |
| Afiliação | Universidade Federal de Pernambuco. Departamento de Engenharia Química, Centro de Tecnologia e Geociências. Recife, PE, Brasil | pt_BR |
| Afiliação | Universidade Federal de Pernambuco. Departamento de Departamento de Ciências Farmacêuticas. Centro de Tecnologia e Geociências. Recife, PE, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil | pt_BR |
| Afiliação | Universidade de São Paulo. Instituto de Física. Departamento de Física e Informática. São Carlos, SP, Brasil | pt_BR |
| Afiliação | University of California. Sandler Center for Drug Discovery in Parasitic Diseases. San Francisco, CA, USA | pt_BR |
| Afiliação | University of California. Sandler Center for Drug Discovery in Parasitic Diseases. San Francisco, CA, USA | pt_BR |
| Afiliação | Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil | pt_BR |
| Afiliação | Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Universidade Estadual da Bahia. Departamento de Ciências da Vida. Salvador, BA, Brasil | pt_BR |
| Afiliação | Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil / Hospital São Rafael. Centro de Biotecnologia e Terapia Celular. Salvador, BA, Brasil | pt_BR |
| Palavras-chave em inglês | Chagas disease | pt_BR |
| Palavras-chave em inglês | Trypanosoma cruzi | pt_BR |
| Palavras-chave em inglês | Cruzain | pt_BR |
| Palavras-chave em inglês | Oxadiazoles | pt_BR |
| Palavras-chave em inglês | Hydrazones | pt_BR |
| Palavras-chave em inglês | Bioisosterism | pt_BR |
| DeCS | Antiprotozoários/farmacologia | pt_BR |
| DeCS | Modelos Animais de Doenças | pt_BR |
| DeCS | Oxidiazóis/farmacologia | pt_BR |
| DeCS | Trypanosoma cruzi/efeitos de drogas | pt_BR |
| DeCS | Tripanossomíase/quimioterapia | pt_BR |
| DeCS | Animais | pt_BR |
| DeCS | Antiprotozoários/administração & dosagem | pt_BR |
| DeCS | Antiprotozoários/química | pt_BR |
| DeCS | Relação Dose-Resposta a Droga | pt_BR |
| DeCS | Camundongos | pt_BR |
| DeCS | Camundongos Endogâmicos BALB C | pt_BR |
| DeCS | Modelos Moleculares | pt_BR |
| DeCS | Estrutura Molecular | pt_BR |
| DeCS | Oxidiazóis/administração & dosagem | pt_BR |
| DeCS | Oxidiazóis/química | pt_BR |
| DeCS | Testes de Sensibilidade Parasitária | pt_BR |
| DeCS | Relação Estrutura-Atividade | pt_BR |
