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THE ROLE OF NOX2-DERIVED ROS IN THE DEVELOPMENT OF COGNITIVE IMPAIRMENT AFTER SEPSIS
NADPH Oxidase
Oxidative Stress
Brain
Systemic inflammation
Author
Affilliation
Universidade de São Paulo. Instituto de Ciências Biomédicas. Laboratório de Neurobiologia Celular. Departamento de Fisiologia e Biofísica. São Paulo, SP, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Farmacologia. São Paulo, SP, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade de São Paulo. Instituto de Ciências Biomédicas. Departamento de Fisiologia e Biofísica. São Paulo, SP, Brasil
Universidade de São Paulo. Instituto de Ciências Biomédicas. Departamento de Farmacologia. São Paulo, SP, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Farmacologia. São Paulo, SP, Brasil
Universidade de São Paulo. Instituto de Ciências Biomédicas. Departamento de Fisiologia e Biofísica. São Paulo, SP, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Pesquisa Clínica em Medicina Intensiva. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Farmacologia. São Paulo, SP, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade de São Paulo. Instituto de Ciências Biomédicas. Departamento de Fisiologia e Biofísica. São Paulo, SP, Brasil
Universidade de São Paulo. Instituto de Ciências Biomédicas. Departamento de Farmacologia. São Paulo, SP, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Imunofarmacologia. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Farmacologia. São Paulo, SP, Brasil
Universidade de São Paulo. Instituto de Ciências Biomédicas. Departamento de Fisiologia e Biofísica. São Paulo, SP, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Laboratório de Pesquisa Clínica em Medicina Intensiva. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Instituto D’Or de Pesquisa e Ensino. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Abstract
Background: Sepsis- associated encephalopathy (SAE) is an early and common feature of severe infections.
Oxidative stress is one of the mechanisms associated with the pathophysiology of SAE. The goal of this study was
to investigate the involvement of NADPH oxidase in neuroinflammation and in the long-term cognitive impairment
of sepsis survivors.
Methods: Sepsis was induced in WT and gp91phox knockout mice (gp91phox−/−) by cecal ligation and puncture (CLP)
to induce fecal peritonitis. We measured oxidative stress, Nox2 and Nox4 gene expression and neuroinflammation in
the hippocampus at six hours, twenty-four hours and five days post-sepsis. Mice were also treated with apocynin, a
NADPH oxidase inhibitor. Behavioral outcomes were evaluated 15 days after sepsis with the inhibitory avoidance test
and the Morris water maze in control and apocynin-treated WT mice.
Results: Acute oxidative damage to the hippocampus was identified by increased 4-HNE expression in parallel
with an increase in Nox2 gene expression after sepsis. Pharmacological inhibition of Nox2 with apocynin completely
inhibited hippocampal oxidative stress in septic animals. Pharmacologic inhibition or the absence of Nox2 in
gp91phox−/− mice prevented glial cell activation, one of the central mechanisms associated with SAE. Finally,
treatment with apocynin and inhibition of hippocampal oxidative stress in the acute phase of sepsis prevented the
development of long-term cognitive impairment.
Conclusions: Our results demonstrate that Nox2 is the main source of reactive oxygen species (ROS) involved in the
oxidative damage to the hippocampus in SAE and that Nox2-derived ROS are determining factors for cognitive
impairments after sepsis. These findings highlight the importance of Nox2-derived ROS as a central mechanism
in the development of neuroinflammation associated with SAE.
Keywords in Portuguese
Inflamação SistêmicaKeywords
Sepsis-Associated EncephalopathyNADPH Oxidase
Oxidative Stress
Brain
Systemic inflammation
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