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Title: Pode a exposição humana ao inseticida clorpirifós alterar o desenvolvimento do sistema nervoso central? Contribuições de experimentos em animais
Other Titles: Can the exposition chlorpyrifos human being to the insecticide modify the development of the central nervous system? Contributions of experiments in animals
Advisor: Moreira, Josino Costa
Koifman, Sergio
Slotkin, Theodore
Authors: Meyer, Armando
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: É cada vez mais evidente que o mecanismo de ação pelo qual o inseticida organofosforado clorpirifós (CPF) exerce sua toxicidade durante o período de desenvolvimento não é determinado primariamente pelo clássico modelo da inibição colinesterásica. De fato, diversos estudos têm demonstrado que a exposição a CPF altera os processos fundamentais do desenvolvimento do sistema nervoso e que a exposição neonatal a esse inseticida altera a atividade da adenilato ciclase (AC), enzima que cataliza a produção do segundo mensageiro AMP cíclico, que por sua vez tem papel primordial durante o desenvolvimento. Neste trabalho, estudamos os efeitos imediatos da exposição a CPF em dois momentos específicos do período gestacional sobre a atividade da AC e sobre receptores b-adrenérgicos (bAR) no cérebro de ratos. Além disso, investigamos se a exposição gestacional e neonatal a CPF produz alterações de longo prazo sobre a atividade dessa enzima. Por fim, buscamos avaliar qual o impacto da exposição a CPF fora do sistema nervoso, durante o desenvolvimento, utilizando o coração e o fígado. Nos estudos sobre os efeitos da exposição gestacional, ratas grávidas foram expostas a CPF em GD9-12 e GD17-20. Já para os estudos no período pós natal,os animais foram tratados em PN1-4 e PN11-14. A atividade da AC foi avaliada utilizando diferentes estimulantes. Além da atividade basal,avaliamos as respostas a dois estimulantes diretos da AC (Forskolina eMn2+), ao Isoproterenol, para avaliar a sinalização via bAR, ao fluoreto desódio, que ativa proteína G, que por sua vez acopla o receptor à AC. Além desses, nos estudos envolvendo coração e fígado, avaliamos também a resposta ao glucagon, que estimula a AC através de receptores específicos.Os resultados demonstraram que a exposição gestacional a CPF também produz alterações na atividade da AC, que foram mais evidentes após a exposição no final da gestação (GD17-20) e sobre a região do tronco cerebral. Quanto aos efeitos de longo prazo, a exposição a CPF em todos os4 períodos do desenvolvimento avaliados neste estudo (GD9-12, GD17-20, PN1-4 e PN11-14) produziu alterações na atividade da AC em diversas regiões cerebrais de ratos adutos (PN60). As exposição ocorridas em GD17-20 em diante produziram efeitos diferenciados entre machos e fêmeas. Os efeitos da exposição gestacional e neonatal a clorpirifós foram ainda mais expressivos no coração e no fígado. Embora os efeitos imediatos tenham sido pouco significativos, as exposições em GD9-12, GD17-20 e PN1-4 causaram importantes alterações de longo prazo em PN60. Já o período de exposiçãoPN11-14 produziu efeitos de menor monta, indicando o final do período de vulnerabilidade. Da mesma forma que no cérebro, os efeitos de longo prazo sobre a atividade da AC no coração e no fígado foram diferentes entre machos e fêmeas. Ainda mais importante, os resultados mostraram uma clara janela de vulnerabilidade diferenciada para coração e fígado. Enquanto que a exposição gestacional (GD9-12 e GD17-20) afetou principalmente o coração, a mudança do período de exposição para o período neonatal (PN1-4), teve como alvo principal o fígado. Este trabalho fornece novas contribuições para o entendimento dos efeitos do CPF sobre o período de desenvolvimento. De uma forma geral, os efeitos observados em todos os estudos não foram receptor específico e desta forma podem ser compartilhados por diversos neurotransmissores e hormônios, que estimulam a via de sinalização celular da AC. As alterações observadas no coração e no fígado expandem os efeitos do CPF, durante o desenvolvimento, para além da neurotoxicidade e suas possíveis repercussões sobre distúrbios metabólicos e cardiovasculares não podem ser desprezados.
Abstract: There is increasing evidence that the mechanism for systemic toxicity, named cholinergic hyperstimulation consequent to inhibition of cholinesterase, is not the primary mechanism for adverse effects of chlorpyrifos (CPF) during development. In fact, many studies have shown that CPF disrupts the fundamental processes of brain development. In addition, neonatal exposure to CPF alters cell signaling mediated by adenylyl cyclase, the enzyme responsible for cyclic AMP production, a major controller of cell replication and differentiation. In the present study, we evaluated the immediate effects of gestational CPF exposure on the adenylyl cyclase (AC) signaling cascade and b-adrenergic receptors (bAR) in rat brain. We also investigated whether exposure to CPF during specific gestational or neonatal periods would lead to long term alterations on AC activity. In addition, we evaluated the immediate and long-term effects of CPF exposure of rats during, gestational (GD) and postnatal (PN) days, on the adenylyl cyclase (AC) signaling cascade in the heart and liver. For gestational studies, dams were injected during GD9-12 or GD17-20. For postnatal studies, animals were treated during PN1-4 or PN11-14. AC activity was assessed using different stimulants. In addition to basal activity, we evaluated the responses to direct AC stimulants (forskolin, Mn2+); to isoproterenol, which activates signaling through b-adrenoceptors coupled to stimulatory G-proteins, to sodium fluoride, which activates G-proteins that couple the receptor to AC. Besides, the studies using heart and liver, we also probed AC response to glucagon, which activate signaling through specific membrane receptors. CPF administered to pregnant rats on gestational days (GD) 9–12 elicited little or no change in any components of AC activity or βARs. However, shifting the treatment window to GD17–20 produced regionally selective augmentation of AC activity. In the brainstem, the response to forskolin or Mn2+ was markedly stimulated by doses at or below the threshold for observable toxicity of CPF or for inhibition of fetal brain cholinesterase, whereas comparable effects were seen in the forebrain only at higher doses. In addition, low doses of CPF reduced βAR binding without impairing receptor-mediated stimulation of AC. CPF exposure in any of the four periods (GD9-12, GD17-20, PN1-4, PN11-14) elicited significant long term changes in AC signaling in a wide variety of brain regions in adulthood (PN60). In general, GD9–12 was the least sensitive stage, requiring doses above the threshold for impaired maternal weight gain, whereas effects were obtained at subtoxic doses for all other regimens. Most of the effects were heterologous, involving signaling elements downstream from the receptors, and thus shared by multiple stimulants. Superimposed on this basic pattern, there were also selective alterations in receptor-mediated responses, in G-protein function, and in AC expression and subtypes. Exposures conducted at GD17–20 and later all produced sex-selective alterations. On the AC signaling in the heart and liver, few immediate effects were apparent when CPF doses remained below the threshold for systemic toxicity. Nevertheless, CPF exposures on GD9–12, GD17–20, or PN1–4 elicited sex-selective effects that emerged by adulthood (PN60), whereas later exposure (PN11–14) elicited smaller, nonsignificant effects, indicative of closure of the window of vulnerability. These results indicate that signal transduction through the AC cascade is a target for CPF during a discrete developmental period in late gestation, an effect that is likely to contribute to the noncholinergic component of CPF’s developmental neurotoxicity. Results also show that developmental exposure to CPF elicits long-lasting alterations in cell-signaling cascades in the brain that are shared by multiple neurotransmitter and hormonal inputs; the resultant abnormalities of synaptic communication are thus likely to occur in widespread neural circuits and their corresponding behaviors. At last, developmental toxicity of CPF extends beyond the nervous system, to include cell signaling cascades that are vital to cardiac and hepatic homeostasis. Future work needs to address the potential implications of these effects for cardiovascular and metabolic disorders that may emerge long after the end of CPF exposure.
keywords: Efeitos de drogas
Efeitos adversos
DeCS: Exposição a Praguicidas
Sistema Nervoso Central
Clorpirifos
Adenilato Ciclase
Issue Date: 2005
Citation: MEYER, Armando. Pode a exposição humana ao inseticida clorpirifós alterar o desenvolvimento do sistema nervoso central? Contribuições de experimentos em animais. 2005. 155 f. Tese (Doutorado em Saúde Pública)-Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2005.
Place of defense: Rio de Janeiro
Defense institution: Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca
Copyright: open access
Appears in Collections:ENSP - Teses de Doutorado

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