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Title: Heme oxigenase-1 como um alvo terapêutico na sepse o papel da biliverdina
Advisor: Faria Neto, Hugo Caire de Castro
Souza, Aurélio Vicente Graça de
Members of the board: Monteiro, Clarissa Menezes Maya
Bozza, Marcelo Torres
Rigato Junior, Otelo
Silva, Adriana Ribeiro
Oliveira, Marcus Fernandes de
Authors: Rodrigues, Pedro Mendes de Azambuja
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Abstract: A heme oxigenase-1 (HO-1), uma enzima induzida sob diversas condições de estresse celular, cataboliza o heme em monóxido de carbono (CO), biliverdina (convertida posteriormente a bilirrubina) e ferro livre. A deficiência dessa enzima resulta em inflamação crônica e morte prematura. Por outro lado, o aumento da HO-1 e de seus produtos resulta em efeitos antiinflamatórios e antioxidantes. As injúrias inflamatória e oxidativa desempenham um papel importante na fisiopatologia da sepse. Nesse contexto, a HO-1 vem sendo caracterizada como um gene protetor. Recentemente, estudos demonstraram que a indução da HO-1 ou a terapia com o CO e a biliverdina, isoladamente ou em associação, são capazes de diminuir a disfunção orgânica e a mortalidade em modelos animais de endotoxemia letal. Nossa proposta foi estudar o efeito da modulação da HO-1 e do tratamento com a biliverdina em um modelo mais clinicamente relevante de sepse, a ligadura e perfuração cecal (CLP). Nossos resultados apontam para um efeito benéfico da HO-1 no tratamento da sepse. Demonstramos que o tratamento com a estanho protoporfirina (SnPP), um supressor da HO-1, aumenta a mortalidade da CLP. Já nos animais tratados com a cobalto protoporfirina (CoPP), um indutor da HO-1, há um aumento da sobrevida. O tratamento com a biliverdina também teve um impacto significativo, tanto em um modelo de endotoxemia letal como no modelo de CLP, reduzindo a mortalidade em aproximadamente 60% e 40%, respectivamente. Esse efeito protetor observado na CLP foi associado a uma modulação da resposta inflamatória, constatada pela redução do acúmulo de leucócitos e dos níveis de mediadores inflamatórios (TNF-a, IL-6, KC e IL-10) na cavidade peritoneal. Ao mesmo tempo, os animais tratados com a biliverdina apresentaram um decréscimo no número de unidades formadoras de colônias no lavado peritoneal, sugerindo um melhor controle local da infecção.
Abstract: Heme oxygenase-1 (HO-1), an enzyme induced under va rious situations of cellular stress, catabolyses heme into carbon monoxide (CO), biliver din (subsequently converted to bilirubin) and free iron. The deficiency of this en zyme results in chronic inflammation and premature death. On the other hand, an increase in HO-1 and its products results in anti- inflammatory and antioxidant effects. Inflammatory and oxidative injuries play an important role in sepsis pathophysiology. In this c ontext, HO-1 has been characterized as a protective gene. Recently, studies have shown that the induction of HO-1 or therapy with CO and biliverdin, isolated or in association, is c apable of reducing organic dysfunction and mortality in animal models of lethal endotoxemia. O ur goal was to study the effects of the modulation of HO-1 and the treatment with biliverdi n in a more clinically relevant model of sepsis, the cecal ligation and puncture (CLP) model . Our results suggest a beneficial effect of HO-1 in sepsis treatment. We demonstrated that t he treatment with tin protoporphyrin (SnPP), a suppressor of HO-1, increases CLP mortali ty. On the other hand, animals treated with cobalt protoporphyrin (CoPP), an inducer of HO -1, had an increased survival. Treatment with biliverdin also had a significant im pact over both lethal endotoxemia and CLP, reducing mortality in approximately 60% and 40 %, respectively. This protective effect of biliverdin on CLP was associated with a m odulation of the inflammatory response, observed by the reduction of leukocyte accumulation and levels of inflammatory mediators (TNF, IL-6, KC and IL-10) in the peritoneal cavity. At the same time, the animals treated with biliverdin had decreased numbers of colony-for ming units in the peritoneal lavage fluid, suggesting a better local control of infecti on
DeCS: Heme Oxigenase-1
Sepse
Biliverdina
Fator de Necrose Tumoral alfa
Issue Date: 2007
Citation: RODRIGUES, P. M. de A. Heme oxigenase-1 como um alvo terapêutico na sepse o papel da biliverdina. 2007. 93f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular) - Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de janeiro, RJ, 2007
Date of defense: 2007
Place of defense: Rio de Janeiro/RJ
Department: Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Copyright: open access
Appears in Collections:IOC - PGBCM - Dissertações de Mestrado

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