Avaliação do potencial terapêutico de novos agentes tripanocidas sobre o Trypanosoma cruzi

Abstract

O tratamento etiológico disponível para a doença de Chagas, causada pelo parasito intracelular Trypanosoma cruzi, é baseado em dois nitroderivados, benzonidazol (Bz) e nifurtimox (Nif), ambos introduzidos empiricamente na prática clínica há mais de 40 anos. Estes fármacos são considerados insatisfatórios principalmente devido à (i) baixa eficácia, principalmente na fase crônica, (ii) efeitos colaterais importantes, e (iii) ocorrência de linhagens de parasitas resistentes. Um dos atuais desafios desta doença negligenciada é o desenvolvimento de tratamentos alternativos mais efetivos e seletivos, constituindo o objetivo principal da presente dissertação. Assim, ensaios in vitro e in vivo foram conduzidos para avaliar a eficácia de diamidinas aromáticas (DAs) e arilimidamidas (AIAs), sobre T. cruzi. No primeiro artigo demonstramos a atividade de dez diamidinas sobre formas tripomastigotas, na faixa micromolar, sem redução significativa da viabilidade da célula hospedeira. Três DAs com anéis externos benzimidazólicos N-metilados apresentaram diferenças na atividade tripanocida, sendo o composto DB2247, com meta-N-metilação em ambos os anéis, o mais ativo e também o de mais rápida ação Todavia, nenhum do compostos testados foi ativo sobre amastigotas intracelulares. No segundo artigo avaliamos atividade anti-T. cruzi de oito novas AIAs. Nossos dados mostram que seis destes compostos foram inativos sobre ambas formas evolutivas do parasito. As duas AIAs que apresentaram efeito sobre as formas tripomastigotas foram 18SAB075 e 16DAP005, que exibiram ainda excelente ação in vitro sobre formas intracelulares, com eficácia similar ao Bz. Neste sentido, o composto 18SAB075, que apresentou ótimo índice de seletividade para tripomastigotas sanguíneos (IS > 106), foi avaliado in vivo quanto à toxicidade aguda e eficácia. Em modelo experimental de infecção aguda com T. cruzi, o tratamento com 18SAB075 com doses não tóxicas (5 mg/kg por cinco dias consecutivos) reduziu em cerca de 50% os níveis parasitêmicos e apresentou 40% de proteção contra mortalidade, sendo menos efetivo do que o fármaco de referência (Bz 100 mg/kg/dia) Neste sentido, este trabalho apresenta informações relevantes sobre a atividade biológica de novos análogos aromáticos sobre T. cruzi, estimulando a continuidade de estudos pré-clínicos com novos agentes e derivados objetivando encontrar compostos mais seletivos para terapia da doença de Chagas