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Title: Estudo de Associação entre o Sistema HLA e a Hanseníase
Advisor: Moraes, Milton Ozório
Members of the board: Morgado, Mariza Gonçalves
Pereira, Geraldo Moura Batista
Pôrto, Luís Cristóvão de Moraes Sobrinho
Pacheco, Antônio Guilherme Fonseca
Antunes, Sérgio Luiz Gomes
Authors: Romero, Matilde
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Abstract: A hanseníase é uma doença infecciosa crônica causada pelo Mycobacterium leprae, um parasita intracelular obrigatório com tropismo para Macrófagos na pele e células de Schwann nos nervos periféricos. As manifestações clínicas da hanseníase correspondem ao tipo de resposta imune do hospedeiro ao patógeno para conferir suscetibilidade. Muitas doenças têm sido relacionadas com o sistema HLA devido à sua importância na resposta imune adaptativa. Diversos estudos genéticos, em diferentes populações, têm sido realizados com o propósito de associar o HLA-DRB1 com a ocorrência da hanseníase per se e suas formas clínicas. Porém, os trabalhos realizados com HLA classe I são limitados. O presente estudo teve como objetivo analisar possíveis associações entre os alelos e haplótipos HLA classe I, além do polimorfismo TNF -308G>A e a hanseníase per se. Dessa forma, um estudo de caso-controle foi realizado em uma população de 778 pacientes não relacionados, portadores de hanseníase e 661 controles residentes na mesma área geográfica do Rio de Janeiro. Inicialmente, foram identificadas as frequências alélicas e haplotípicas de HLA-A, HLA-B e HLA-C, assim como o polimorfismo TNF -308G>A, que foram comparadas entre os casos e controles. Posteriormente, foram identificadas as frequências dos haplótipos estendidos (HLA-A-B-C-DRB1-TNF -308G>A) e comparadas entre as duas populações do estudo Os resultados demonstraram uma associação entre os alelos HLA-A* 11 e HLA-A* 30 com a susceptibilidade à hanseníase (p= 0,009 e p= 0,017, respectivamente), enquanto os alelos HLA-A* 01, HLA-B27, HLA-B*50 e HLA-C*05 sugeriram uma associação com a resistência à doença (p= 0,029, p= 0,005, p= 0,002 e p= 0,039, respectivamente). As análises dos haplótipos revelaram associação significativa de HLA-A*11-B*15 (OR=6,15) e HLA-A*30-B*42-C*17 (OR=4,16) com a susceptibilidade à hanseníase, assim como o HLA-A*11-B*35-C*04 (OR=2,37), mas com perda de significância do teste quando corrigido para as covariáveis sexo e etnia (p=0,117). Por outro lado, os haplótipos HLA-A*01-C*06 (OR=0,34), HLA-B*27-C*02 (OR=0,10) e HLA-B*50-C*06 (OR=0,18) demonstraram associações significativas com a resistência à doença. Os resultados também mostraram que o genótipo GA do TNF -308 esteve associado com a proteção à hanseníase (OR=0,74), porém com o nível de significância considerado \201Cborderline\201D quando corigido (p=0.06). Em relação ao haplótipo estendido, o estudo indicou associação entre HLA-A*02-B*07- C*07-DRB1*15-TNF -308G (OR=4,66) e HLA-A*03-B*07-C*07-DRB1*15-TNF -308G (OR=4.72) e a suscetibilidade à hanseníase, porém com perda de nível de significância quando corrigido para as covariáveis sexo e etnia (p=0,077 e p=0,101, respectivamente). Muitas dessas associações já foram encontradas em outras populações, confirmando a importância desse sistema no desenvolvimento da doença
Abstract: Leprosy is a chronic infectious disease caused by Mycobacterium leprae that is an obligate intracellular parasite with tropism for Macrophages in the skin and Schwann cells in the peripheral nervous system. Clinical manifestations of Leprosy correlate with the type of immune response from the susceptible host to the pathogen. The HLA system has been related to several diseases, due to its important role in the adaptive immune re sponse. Several genetic studies of different populations have been conducted to correlate suscep tibility or resistance of the HLA-DRB1to leprosy per se and its clinical forms, whereas HLA class I studie s are limited. This present study aimed to analyze the possible association between a lleles and haplotypes HLA class I and the TNF -308G>A polymorphism and leprosy per se. Therefore, we used a population-based case control study with 778 unrelated patients with leprosy and 661 controls from de same geographic area of Rio de Janeiro. First, HLA-A, HLA-B and HLA-C were evaluated, resulting in the allele and haplotype frequencies that were compared between ca ses and controls, as well as the TNF - 308G>A polymorphisms. Lastly, the extensive haploty pe frequencies (HLA-A-B-C-DRB1- TNF - 308G>A) were performed and compared between both po pulations. Our results suggested association of the HLA-A*11 and A*30 alleles and le prosy susceptibility (p=0.009 and p=0.017, respectively), whereas HLA-A*01; HLA-B*27; HLA-B*50 and HLA-C*05 appeared associated with resistance to leprosy (p=0.029; p=0.005; p=0.0 02 and p=0.039, respectively). Analyses of the haplotypes demonstrated significant association of HLA-A*30-B*15 (OR=6.15) and A*30-B*42- C*17 (OR=4.15) with susceptibility of leprosy, as w ell as the HLA-A*11-B*35-C*04 (OR=2.37), but did not significant level when adjusted for the covariates gender and ethnicity (p=0.117). In opposite, HLA-A*01-C*06 (OR=0.34), B*27-C*02 (OR=0. 10) and B*50-C*06 (OR=0.17) haplotypes demonstrated significant association wit h resistance to leprosy. Results also showed that the GA genotype of TNF -308 was associated to prote ction to leprosy (OR=0.74), but with the significance level considered “borderline” when adj usted (p=0.06). For the extensive haplotype, the study indicated association between HLA-A*02-B*07-C *07-DRB1*15- TNF -308G (OR=4.66) and HLA-A*03-B*07-C*07-DRB1*15- TNF -308G (OR=4.72) and susceptibility to leprosy, but with lost significance level when adjusted for the covar iates gender and ethnicity (p=0.077 and p=0.101, respectively). Many of these associations have alre ady been found in other populations with leprosy, which confirmed the importance of this sys tem in the disease development.
DeCS: Hanseníase
Genes Classe I do Complexo de Histocompatibilidade (MHC)
Mycobacterium leprae
Interferon gama
Issue Date: 2010
Citation: ROMERO, M. Estudo de Associação entre o Sistema HLA e a Hanseníase. 2010. 88f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular) - Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de janeiro, RJ, 2010
Date of defense: 2010-10-04
Place of defense: Rio de Janeiro/RJ
Department: Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Copyright: open access
Appears in Collections:IOC - PGBCM - Dissertações de Mestrado

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