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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/16029
THE NITROXYL DONOR, ANGELI’S SALT, INHIBITS INFLAMMATORY HYPERALGESIA IN RATS
Author
Affilliation
Universidade Estadual de Londrina. Centro de Ciências Biológicas. Departamento de Patologia. Londrina, PR, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Farmacologia. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Farmacologia. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Farmacologia. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
University of Arizona. Department of Chemistry and Biochemistry. Tucson, Arizona, USA.
Universidade Estadual de Londrina. Hospital Universitário. Centro de Ciências da Saúde. Departamento de Ciências Farmacêuticas. Londrina, PR, Brasil.
Universidade Estadual de Londrina. Centro de Ciências Biológicas. Departamento de Patologia. Londrina, PR, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Carlos Chagas. Curitiba, PR, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Farmacologia. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Farmacologia. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
University of Arizona. Department of Chemistry and Biochemistry. Tucson, Arizona, USA.
Universidade Estadual de Londrina. Centro de Ciências Biológicas. Departamento de Patologia. Londrina, PR, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Farmacologia. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Farmacologia. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Farmacologia. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
University of Arizona. Department of Chemistry and Biochemistry. Tucson, Arizona, USA.
Universidade Estadual de Londrina. Hospital Universitário. Centro de Ciências da Saúde. Departamento de Ciências Farmacêuticas. Londrina, PR, Brasil.
Universidade Estadual de Londrina. Centro de Ciências Biológicas. Departamento de Patologia. Londrina, PR, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Carlos Chagas. Curitiba, PR, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Farmacologia. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto. Departamento de Farmacologia. Ribeirão Preto, SP, Brasil.
University of Arizona. Department of Chemistry and Biochemistry. Tucson, Arizona, USA.
Universidade Estadual de Londrina. Centro de Ciências Biológicas. Departamento de Patologia. Londrina, PR, Brasil.
Abstract
Nitric oxide modulates pain development. However, there is no evidence on the effect of nitroxyl (HNO/NO⁻) in nociception. Therefore, we addressed whether nitroxyl inhibits inflammatory hyperalgesia and its mechanism using the nitroxyl donor Angeli's salt (AS; Na₂N₂O₃). Mechanical hyperalgesia was evaluated using a modified Randall and Selitto method in rats, cytokine production by ELISA and nitroxyl was determined by confocal microscopy in DAF (a cell permeable reagent that is converted into a fluorescent molecule by nitrogen oxides)-treated dorsal root ganglia neurons in culture. Local pre-treatment with AS (17-450 μg/paw, 30 min) inhibited the carrageenin-induced mechanical hyperalgesia in a dose- and time-dependent manner with maximum inhibition of 97%. AS also inhibited carrageenin-induced cytokine production. AS inhibited the hyperalgesia induced by other inflammatory stimuli including lipopolysaccharide, tumor necrosis factor-α, interleukin-1β and prostaglandin E2. Furthermore, the analgesic effect of AS was prevented by treatment with ODQ (a soluble guanylate cyclase inhibitor), KT5823 (a protein kinase G [PKG] inhibitor) or glybenclamide (an ATP-sensitive K⁺ channel blocker), but not with naloxone (an opioid receptor antagonist). AS induced concentration-dependent increase in fluorescence intensity of DAF-treated neurons in a l-cysteine (nitroxyl scavenger) sensitive manner. l-cysteine did not affect the NO⁺ donor S-Nitroso-N-acetyl-DL- penicillamine (SNAP)-induced anti-hyperalgesia or fluorescence of DAF-treated neurons. This is the first study to demonstrate that nitroxyl inhibits inflammatory hyperalgesia by reducing cytokine production and activating the cGMP/PKG/ATP-sensitive K⁺ channel signaling pathway in vivo.
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