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PLANEJAMENTO RACIONAL DE FÁRMACOS APLICADO À BUSCA E OTIMIZAÇÃO DE INIBIDORES DO HIV-1 E DOENÇA DE CHAGAS
Técnicas de Planejamento
HIV-1
Doença de Chagas
Otimização
Simulação de Dinâmica Molecular
Tripanossomíase Africana
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Abstract in Portuguese
O sucesso no planejamento de fármacos de novas moléculas bioativas está relacionado com o entendimento do alvo molecular e seu valor para com a doença que deseja ser combatida. Entender as interações importantes serve como guia para planejar e testar potenciais ligantes, e consequentemente, para selecionar características estruturais que serão incluídas na síntese combinatória de bibliotecas de compostos. Tendo isso em vista, nós propomos este trabalho em duas partes onde os usos de abordagens computacionais de modelagem molecular são aplicados em distintos alvos moleculares. Na primeira parte, triagem virtual para a descoberta de novos compostos no sítio alostérico da transcriptase reversa do HIV-1 foi aplicado. Uma combinação de técnicas computacionais, envolvendo docking molecular, métodos de avaliação de desempenho, e métodos baseados na similaridade de ligantes, tornou possível a identificação de compostos candidatos extraídos de uma biblioteca de mais de dois milhões de compostos comercialmente adquiríveis. Propomos nesse trabalho vinte compostos que alcançaram boa pontuação de docking e possuem baixa similaridade entre si, tornando os distintos, para subsequentes avaliações
As interações desses compostos com o sítio de ligação mostraram-se similares com as ligações já determinadas em ligantes conhecidos, sugerindo que o método utilizado neste trabalho é apropriado na escolha de potenciais candidatos. Na segunda parte, é feita a investigação do comportamento dinâmico e das energias de um conjunto de inibidores não covalentes das enzimas cruzaína e rodesaína. Estados de protonação diferentes tanto dos resíduos catalíticos das enzimas (His162 e Cys25) quanto do ligante foram investigados por meio de dinâmica molecular de modo a elucidar o possível modo de ligação do inibidor não-covalente B95 e de uma série de análogos desse inibidor. As análises de dinâmica molecular apontam para a protonação de ambos resíduos catalíticos, conhecida como par iônico, junto com a protonação do ligante como o sistema mais favorável em um possível modo de ligação. Para os compostos análogos cálculo de energia livre foram realizados mostrando boa concordância entre os dados calculados e dados experimentais para uma das enzimas, a cruzaína
Abstract
A successful drug design of new bioactive molecules is related to the understanding of the molecular target and its value to the studied disease. The knowledge of important interactions might serve as a guide to plan and test potential ligands, and consequently, to select structural features to be included in the combinatorial synthesis of compound libraries. With this in mind, we propose this work divided in two parts where the use of computational drug design strategies was applied to distinct molecular targets. In the first part, we performed virtual screening of a large library of commercially-available compounds to discover new lead candidates of the HIV-1 reverse transcriptase enzyme into the allosteric binding site. A combination of computational approaches, involving molecular docking, enrichment metrics, and compound similarity methods, made possible the identification of a set of candidates from a library of over two million commercially-available compounds. We propose in this work twenty compounds that have achieved good docking score and have low similarity to each other, making them all distinct for subsequent evaluations
The compounds\2019 ligand-receptor interactions were similar to the ones found in known inhibitors of reverse transcriptase which suggests that the method used in this work is suitable in choosing potential candidates. In the second part, we investigate the dynamic and energy behavior of a set noncovalent inhibitors of the enzymes cruzain and rhodesain. Different protonation states of the enzymes\2019 catalytic residues (His 162 and Cys 25) and the ligand were tested by molecular dynamics simulations, to elucidate a possible binding mode of the noncovalent inhibitor B95 and a series of analogues of this ligand. The molecular dynamic analysis indicated that the protonation of both catalytic residues, known as ion pair, together with the protonation of the ligand was the most favorable in a possible binding mode. For the analogues compounds, free energy calculations were done, and the cruzain systems showed good agreement between calculated relative free energy of binding and experimental relative free energy of binding
DeCS
Preparações Farmacêuticas/provisão & distribuiçãoTécnicas de Planejamento
HIV-1
Doença de Chagas
Otimização
Simulação de Dinâmica Molecular
Tripanossomíase Africana
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