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Title: Avaliação da expressão de syndecan-4 e de seu papel como biomarcador na cardiomiopatia chagásica crônica.
Advisor: Soares, Milena Botelho Pereira
Members of the board: Grassi, Maria Fernanda Rios
dosSantos, Washington Luis Conrado
Almeida, André Luiz Cerqueira de
Authors: Larocca, Ticiana Ferreira
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil
Abstract: INTRODUÇÃO: A cardiomiopatia chagásica crônica (CCC), doença de elevada morbimortalidade, associada à grave disfunção ventricular e a arritmias cardíacas, caracteriza-se histologicamente por intensa reação inflamatória multifocal, com pronunciada fibrose miocárdica. Diante da ausência de uma terapia eficaz para os pacientes com as formas mais graves da doença, torna-se crucial a descoberta de biomarcadores que possam identificar pacientes em estágios mais precoces, sob risco mais elevado para a progressão da doença. Neste contexto, surge a syndecan-4, uma glicoproteína transmembrana associada à inflamação e fibrose, cujos níveis estão aumentados em indivíduos com insuficiência cardíaca. OBJETIVO: Neste trabalho, avaliamos o padrão de expressão da syndecan-4 no tecido cardíaco de camundongos e de indivíduos com cardiomiopatia chagásica e a possível correlação entre a concentração sérica de syndecan-4 com grau de fibrose miocárdica e com fração de ejeção do ventrículo esquerdo em indivíduos com doença de Chagas. MÉTODOS: A expressão de syndecan-4 foi avaliada através da contagem de vasos positivos para esta proteína no coração de camundongos em diferentes momentos após a infecção com a cepa colombiana de T. cruzi, e em fragmentos de corações explantados de indivíduos com doença de Chagas, cardiomiopatia isquêmica (CMI) e cardiomiopatia dilatada idiopática (CMDI). Também foram determinados nestes tecidos o número de células inflamatórias e o percentual de fibrose miocárdica. Na segunda etapa do trabalho, foi desenvolvido um estudo clínico, no qual foram incluídos 56 indivíduos com doença de Chagas, 8 controles saudáveis e 8 pacientes com insuficiência cardíaca não-chagásica. A concentração sérica de syndecan-4 foi determinada por ELISA. RESULTADOS: Evidenciamos expressão de syndecan-4 principalmente nas células musculares lisas, tanto em corações de camundongos quanto em fragmentos de corações humanos. Não foi encontrada correlação entre a expressão de syndecan-4 e inflamação ou fibrose nos corações de indivíduos com CCC. Também comparamos a expressão de syndecan-4 de indivíduos com CCC, CMDI e CMI. Não foram observadas diferenças no número de vasos positivos para syndecan-4/mm2 quando comparados os três grupos de indivíduos (P = 0,466), tendo sido observada uma diferença estatisticamente significativa no número de células inflamatórias/mm2 (P = 0,035). No estudo clínico, não foram observadas diferenças nas concentrações de syndecan-4 de acordo com a presença ou ausência de fibrose miocárdica (P=0,386) ou entre as três formas de apresentação da doença de Chagas (P = 0,918). Do mesmo modo, não houve correlação entre fibrose miocárdica e syndecan-4 (r = 0,08, P = 0,567) ou entre fração de ejeção do ventrículo esquerdo e syndecan-4 (r = 0,02; P = 0,864). CONCLUSÃO: Apesar de a syndecan-4 estar expressa nos corações tanto de camundongos quanto de seres humanos com doença de Chagas, os nossos dados sugerem que, em sua forma solúvel, esta proteína não possa ser utilizada como biomarcador ou como preditor de fibrose miocárdica para este perfil de pacientes.
Abstract: INTRODUCTION: The hallmark of chronic Chagas cardiomyopathy (CCC) is the presence of a multifocal inflammatory reaction, which leads to myocardial fibrosis, often followed by ventricular dysfunction and arrhythmias. Syndecan-4 is a transmembrane glycoprotein associated with inflammation and fibrosis. Syndecan-4 levels are increased in subjects with heart failure and it has been proposed as a biomarker to predict cardiovascular events. The expression of syndecan-4 is increased in the hearts of mice chronically infected with Trypanosoma cruzi, suggesting a role of this protein in the pathogenesis of CCC. OBJETIVE: Here we aimed to evaluate the pattern of expression of syndecan-4 in heart tissue of mice and subjects with Chagas cardiomyopathy, and to correlate with the degree of inflammation and fibrosis, as well as to determine the correlation of syndecan-4 serum concentration with the degree of myocardial fibrosis and with left ventricular ejection fraction in subjects with Chagas disease. METHODS: We assessed the expression of syndecan-4, inflammation and fibrosis in the hearts of mice at different time points after infection with T. cruzi Colombian strain, and in fragments of explanted hearts from subjects with Chagas disease, ischemic cardiomyopathy (ICM) and idiopathic dilated cardiomyopathy (idDCM). The clinical study comprised 56 subjects with Chagas disease, 8 healthy controls and 8 subjects with non-Chagas heart failure, who underwent clinical and complementary assessments. Serum concentration of syndecan-4 was determined by enzymelinked immunosorbent assay (ELISA). RESULTS: Confocal microscopy analysis showed syndecan-4 expression mainly by smooth muscle in blood vessels of mouse heart and of fragments of explanted human hearts. No correlation between syndecan-4 expression and inflammation or fibrosis was found in the hearts from subjects with CCC. We also compared the expression of syndecan-4 of subjects with CCC, idDCM and ICM. No differences in the number of syndecan-4 positive vessels/mm2 were found comparing the three subject groups (P=0.466), whereas a statistically significant difference in inflammation was seen (P=0.035). Additionally, no correlation between syndecan-4 and fibrosis or inflammatory cells was found. In the clinical study, no differences were observed in syndecan-4 concentrations according to the presence or absence of myocardial fibrosis (P=0.386) and among different forms of Chagas disease (P=0.918). Moreover, no correlation was found either between myocardial fibrosis and syndecan-4 (r=0.08; P=0.567) or between left ventricular ejection fraction and syndecan-4 (r =0.02; P=0.864). CONCLUSION: Although syndecan-4 is expressed in the hearts of both mice and humans with Chagas disease, our data do not suggest that this protein, in its soluble form, can be used as a biomarker or as a predictor of myocardial fibrosis for this setting of subjects.
Keywords: Chagas
Heart failure
Biomarker
Pathogenesis
Syndecan-4
keywords: Chagas
Insuficiência cardíaca
Biomarcador
Patogênese
Syndecan-4
Issue Date: 2016
Publisher: Instituto Gonçalo Moniz
Citation: LAROCCA, T. F. Avaliação da expressão de syndecan-4 e de seu papel como biomarcador na cardiomiopatia chagásica crônica. 2016. 116 f. Tese (Doutorado em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativa). – Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Gonçalo Moniz, Salvador, 2016.
Date of defense: 2016-12-26
Place of defense: Salvador/Ba
Department: Coordenação de Ensino
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz
Program: Pós-Graduação em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativa
Copyright: open access
Appears in Collections:BA - IGM - Teses de Doutorado




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