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ASPECTOS IMUNOLÓGICOS CELULARES E HUMORAIS NA FASE CRÔNICA DA DOENÇA DE CHAGAS.
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Abstract in Portuguese
Diversos estudos que avaliam os mecanismos imunológ
icos associados à manifestação de
diferentes formas clínicas da doença de Chagas têm
sugerido eventos multifatoriais. Com esse
estudo, nosso objetivo foi adicionar novos elemento
s à complexa rede imunológica que envolve a
interação parasita-hospedeiro e as distintas manife
stações clínicas da doença de Chagas crônica,
indeterminada (IND), cardíaca (CARD) e digestiva (DI
G). Para esse objetivo, realizamos uma
análise detalhada de características fenotípicas da
resposta imune com ênfase na análise
imunofenotípica de células mononucleares do sangue
periférico, no perfil de citocinas
intracitoplasmáticas de leucócitos circulantes bem
como na magnitude da resposta de IgG anti-
Trypanosoma cruzi
. Nossos principais achados demonstraram elevadas fr
eqüências de células
reguladoras CD4
+
CD25
high
e NKT, associadas com níveis aumentados de células
NK citotóxicas
circulantes em IND, enquanto percentuais aumentados
de linfócitos T CD8
+
HLA-DR
+
foram
observados em CARD e DIG. Adicionalmente, nossos da
dos demonstraram valores aumentados
de células pré-NK, além de elevados valores de monóc
itos pró-inflamatórios e linfócitos B
ativados, contrastando com a ativação diminuída de
células T e diminuição da freqüência de
células T reguladoras CD4
+
CD25
high
marcos do estágio recente (E-IND) da doença de Chag
as
crônica. Análise comparativa transversal entre E-IND
, IND e CARD ainda sugeriu que uma
mudança em direção a altos valores de
“macrófagos-like”
e níveis basais de monócitos pró-
inflamatórios além de elevados valores de células NK
maduras, NKT e CD4
+
CD25
high
podem
resultar na forma clínica IND. Por outro lado, altos
níveis de células CD8
+
HLA-DR
+
paralelo a
níveis basais de células NK maduras, NKT e CD4
+
CD25
high
podem levar a doença cardíaca. Além
disso, freqüência aumentada de linfócitos totais al
to-produtores de IL-4, IL-10 e IL-13 e um
perfil misto de citocinas derivadas de NK e neutrófi
los foram marcos do grupo IND, enquanto
freqüências aumentadas de monócitos alto-produtores
de TNF-
α
e baixas freqüências de
linfócitos T CD8
+
IL-10
+
foram as principais características de CARD. A aval
iação do perfil de
citocinas de leucócitos circulantes aplicando a est
ratégia de visão panorâmica demonstrou que
enquanto a maioria dos IND apresentam um perfil de c
itocinas reguladoras, a maioria dos CARD
apresentam um micro-ambiente de citocinas inflamató
rias. Apesar dos nossos achados
corroborarem com relatos prévios de perfis distinto
s de anticorpos IgG anti-
T. cruzi
entre IND e
CARD, eles indicaram que marcadores da resposta imu
ne humoral são, sem dúvida, mais
aplicáveis para diagnóstico sorológico e monitoraçã
o de critério de cura. Em suma, nossos dados
demonstram que, mais que uma mudança em direção a u
m padrão polarizado, um fino balanço é
relevante para direcionar os mecanismos imuno-media
dos essenciais para a definição da doença
de Chagas.
Abstract
Studies on immunological mechanisms associated with
different clinical forms of Chagas disease
have suggested multifactorial events for the diseas
e development. Herein, we intended to add
new elements to the complex immunological network u
nderlying the parasite-host relationship
and the distinct clinical outcome of chronic Chagas
disease, referred as indeterminate (IND),
cardiac (CARD) and digestive (DIG) clinical forms.
For this purpose, we have performed a
detailed analysis of phenotypic features of the imm
une response emphasizing the e
x vivo
immunophenotype of peripheral blood mononuclear cel
ls, the intracitoplasmatic cytokine profile
of circulating leukocyte subsets as well as the mag
nitude of anti-
Trypanosoma cruzi
IgG immune
response. Our major findings demonstrated that high
er frequency of both CD4
+
CD25
high
and
NKT regulatory cells, associated with increased leve
ls of circulating cytotoxic NK cells was
observed in IND whereas increased percentage of CD8
+
HLA-DR
+
T-lymphocytes subset was
exclusively associated with CARD and DIG. Additiona
lly, our data demonstrated that increased
values of pre-NK-cells besides higher values of proi
nflammatory monocytes and activated B
lymphocytes contrasting with the impaired T- lympho
cytes activation and decreased frequency of
CD4
+
CD25
high
regulatory T lymphocytes was the hallmark of early
stage (E-IND) of chronic
Chagas disease. Comparative cross-sectional analysi
s among E-IND, IND and CARD further
suggested that a shift toward high values of macrop
hage-like cells and basal levels of
proinflammatory monocytes besides high values of ma
ture NK cells, NKT and regulatory T cells
may account for IND clinical form outcome. On the ot
her hand, the upsurge of high levels of
CD8
+
HLA-DR
+
cells parallel with basal levels of mature NK cells
, NKT and CD4
+
CD25
high
cells
might lead to cardiac disease. Moreover, enhanced f
requency of total lymphocytes high
producers of IL-4, IL-10 and IL-13 besides a mixed
pattern of NK and neutrophil-derived
cytokines was the hallmark of IND, whereas enhanced
frequency of TNF-
α
producing monocytes
and lower frequency of IL-10 producing CD8
+
T-cells was the major features of CARD. The
assessment of the cytokine profile of circulating l
eukocytes applying the panoramic overview
strategy demonstrated that while most IND presented
a regulatory cytokine profile, the majority
of CARD displayed a particular inflammatory cytokin
e milieu. Despite our findings corroborate
previous reports of distinct profiles of anti-
T. cruzi
IgG between IND and CARD, they indicated
that the humoral immune response biomarkers are ind
eed more applicable to the serological
diagnosis and cure criteria monitoring. Altogether,
our data demonstrated that more than shift
toward a polarized pattern, a fine balance is relev
ant to drive the resultant immune-mediated
mechanisms underlying the chronic Chagas disease ou
tcome.
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