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Title: Alterações neurológicas e comportamentais (ansiedade, depressão e memória) na fase crônica da infecção pelo Trypanosoma cruzi: modelo experimental e propostas terapêuticas
Advisor: Lannes-Vieira, Joseli
Members of the board: Carvalho, Leonardo José Moura de
Lopes, Paula Campello Costa
Waghabi, Mariana Caldas
Silva, Andrea Alice da
Meyer, Rafael Mariante
Authors: Pereira, Glaucia Vilar
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: A doença de Chagas (DC) é causada pela infecção pelo Trypanosoma cruzi e consiste num importante problema de saúde pública nas Américas do Sul e Central. O acometimento do sistema nervoso central (SNC) na DC foi demonstrado na fase aguda em crianças e na reativação da infecção em pacientes crônicos imunossuprimidos. Na maioria dos pacientes, as manifestações clínicas de fase aguda, incluindo alterações neurológicas, desaparecem de forma espontânea, sem sequelas aparentes na fase crônica da infecção. Contudo, portadores da DC crônica apresentam alterações comportamentais de psicomotricidade, percepção ambiental e visual, distúrbios de atenção e do sono, déficit mnemônico e depressão. Neste trabalho, trazemos evidências que camundongos cronicamente infectados pelo T. cruzi reproduzem aspectos de alterações comportamentais descritas nos portadores crônicos da DC. Camundongos C57BL/6 cronicamente infectados com a cepa Colombiana do T. cruzi (150 dias após a infecção, dpi) apresentam (i) ansiedade (ao teste de labirinto em cruz elevado), (ii) alterações da coordenação motora (ao teste rotarod), (iii) comportamento depressivo (ao teste de suspensão da cauda e nado forçado) e (iv) déficit cognitivo (aos testes de reconhecimento de objeto e de habituação ao ambiente, mas não ao teste de esquiva passiva) Com o objetivo de compreender a fisiopatologia das alterações comportamentais em DC crônica abordamos a participação (i) da recaptação de serotonina, usando fluoxetina (Fx), (ii) do parasito, usando a droga tripanossomicida benznidazol (Bz), (iii) da resposta imune, usando o imunorregulador pentoxifilina (PTX), e (iv) a associação de Bz com PTX (Bz+PTX). Também, estudamos a correlação entre alterações comportamentais e alterações neuroquímicas no córtex cerebral e hipocampo no curso da infecção pelo T. cruzi, estudando a produção dos neurotransmissores GABA e glutamato e a expressão do fator neurotrófico do cérebro (BDNF). Camundongos C57BL/6 cronicamente infectados (120 dpi) foram tratados durante 30 dias consecutivos com Bz, PTX, Bz+PTX ou Fx. Estas terapias reverteram ou melhoraram as alterações aos testes comportamentais de depressão, ansiedade e déficit cognitivo. A melhora das alterações comportamentais ocorreu em paralelo à redução do estresse oxidativo (avaliado pelos níveis de malondialdeido, usando TBARS) e a efeitos benéficos na expressão dos neurotransmissores GABA e glutamato (dosados por ressonância nuclear magnética) e do fator neurotrófico BDNF no SNC (em estudo de expressão gênica por qRT-PCR). Assim, nossos dados sustentam que as alterações comportamentais na DC não estão restritas a fatores psicológicos, mas podem residir em uma rede complexa de interações desencadeadas pelo parasito T. cruzi, levando a alterações neuroimunes, que podem ser reduzidas por terapias alvo-específicas.
Abstract: Chagas disease (CD) is caused by Trypanosoma cruzi infection and is a major public health problem in South and Central America. The involvement of the central nervous system (CNS) in CD was demonstrated in the acute phase in children and reactivation of infection in immunocompromised chronic patients. In most patients, the clinical manifestations of the acute phase, including neurological disorders disappear spontaneously without apparent sequelae in the chronic phase of infection. However, chronic CD patients have behavioral changes as psychomotor, environmental and visual perception, attention and sleep disorders, mnemonic deficit and depression. In this work, we bring a set of evidence that mice chronically infected with T. cruzi reproduce aspects of behavioral changes described in chronically infected DC patients. C57BL/6 mice chronically infected with the Colombian strain of T. cruzi (150 days post infection, dpi) show behavioral changes such as (i) anxiety (elevated maze test in cross), (ii) motor coordination alteration (rotarod test), (iii) depressive behavior (tail suspension and forced swim tests) and (iv) cognitive deficit (the object recognition and habituation tests but not to the). In passive avoidance test) In order to shed light on the pathophysiological mechanisms of behavioral changes in chronic CD, we analyzed the participation of (i) the serotonin reuptake, using fluoxetine (Fx), (ii) the parasite, using the trypanocidal drug benznidazole (Bz), (iii) the immune response, using the immunoregulator pentoxifylline (PTX) and (iv) the association of Bz with PTX (Bz+PTX) Also, we studied the correlation between behavioral alterations and neurochemical changes in brain cortex and hippocampus during T. cruzi infection, studying the production of the neurotransmitters GABA and glutamate, using magnetic nuclear resonance, and the expression of the brain-derived neurotrophic fator (BDNF), using qRT-PCR. C57BL/6 mice chronically infected (120 dpi) were treated for 30 consecutive days with Bz, PTX, Bz+PTX or Fx. These therapies reversed or improved alterations detected by behavioral tests of depression, anxiety and cognitive impairment. The improvement in behavioral changes occurred in parallel to the reduction of oxidative stress (malondialdehyde levels estimated by using the TBARS) and beneficial effects on the expression of neurotransmitters GABA and glutamate and neurotrophin BDNF in the CNS. Thus, we support the behavioral changes in CD are not limited to psychological factors, but may reside in a complex network of interactions triggered by the T. cruzi parasite, leading to neuroimmune alterations, which can be reduced by target-specific therapies.
keywords: Doença de Chagas
Trypanosoma cruzi
Sintomas Comportamentais
DeCS: Avaliação de Resultado de Intervenções Terapêuticas
Sintomas Comportamentais
Doença de Chagas
Trypanosoma cruzi
Issue Date: 2016
Citation: PERERIA, Glaucia Vilar. Alterações neurológicas e comportamentais (ansiedade, depressão e memória) na fase crônica da infecção pelo Trypanosoma cruzi: modelo experimental e propostas terapêuticas. 2016. 219f. Tese (Doutorado em Biologia Parasitária) - Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, RJ, 2016.
Date of defense: 2016
Place of defense: Rio de Janeiro/RJ
Department: Pós-Graduação em Biologia Parasitária
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Parasitária
Copyright: restricted access
Appears in Collections:IOC - PGBP - Teses de Doutorado

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