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Title: Ensaios biológicos in vitro e in vivo de novos compostos sintéticos sobre infecção por Trypanosoma cruzi
Advisor: Soeiro, Maria de Nazaré Correia
Members of the board: Amaral, Elmo Eduardo de Almeida
Rodrigues, Juliany Cola
Britto, Constança Felicia de Paoli de Carvalho
Seabra, Sérgio Henrique
Santos, Eduardo Caio Torres dos
Authors: Araújo, Julianna Siciliano de
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: Dentre os protozoários causadores de doenças em humanos, destaca-se o Trypanosoma cruzi, agente etiológico da doença de Chagas (DC), descrita em 1909 por Carlos Chagas. Os fármacos atualmente disponíveis para o tratamento desta infecção, benzonidazol (BZ) e nifurtimox, mostram limitada eficácia na fase crônica tardia e estão associados a efeitos adversos graves, ressaltando a urgência no desenvolvimento de novas opções terapêuticas. Neste contexto, nosso grupo vem trabalhando em diferentes frentes na investigação de agentes com potencial antiparasitário. No presente trabalho, foi avaliado um total de 35 compostos, sendo 6 bis-arilimidamidas (AIAs) (DB1966, DB1967, DB1968, DB1979, DB1989 e DB1995), 9 mono-arilimidamidas (DB1996, DB1997, DB1980, DB2001, DB2002, DB2003, DB2004, DB2006 e DB2007) e 20 inibidores de fosfodiesterases (PDE) (VUF11848, VUF13522, VUF13526, VUF13527, VUF13536, VUF14256, VUF14656, VUF14703, VUF14767, VUF14768, VUF14852, VUF14907, VUF14975, VUFH1601, GBR11827, BS9538, IOTA0372, IGS1.1, IGS1.18, IGS5.51), comparando eficácia e segurança com BZ. Os resultados mostram que as AIAs dicatiônicas são significativamente mais ativas tanto sobre tripomastigotas sanguíneos como sobre amastigotas intracelulares do parasita quando comparadas aos compostos monocatiônicos, com valores de EC50 na faixa nanomolar (0.03 a 1 \03BCM). Todas as bis-AIAs exibiram atividade superior à do BZ, com destaque para DB1967 e DB1989 que, in vivo, foram capazes de reduzir significativamente os níveis de parasitemia, apesar de não alcançarem uma proteção contra a mortalidade comparável à do BZ. Já em relação aos inibidores de PDE, foi observada uma atividade diferencial a depender da forma evolutiva estudada, sendo os tripomastigotas menos sensíveis do que as formas intracelulares. GBR11827 se destaca por ser a mais ativa sobre a forma sanguínea e a de ação mais rápida (6 h) e com caráter irreversível, enquanto VUF13527 mantém perfil semelhante de atividade sobre as distintas cepas estudadas (Y, Tulahuen e Colombiana) exibindo EC50 entre 0,1 e 0,5 \03BCM. A atividade sobre amastigotas axênicas e a análise de tratamento das células hospedeiras antes da infecção pelo parasito descartaram ação moduladora dos inibidores sobre a célula hospedeira. O conjunto dos dados contribui para o desenvolvimento racional e otimização de novas moléculas destas classes, com o objetivo de identificar novas alternativas para o tratamento da DC.
Abstract: Among the protozoan parasites that cause human diseases, Trypanosoma cruzi stands out as the etiologic agent of Chagas' disease (CD), described in 1909 by Carlos Chagas. Drugs currently available for the treatment of this infection, benznidazole (BZ) and nifurtimox, show limited efficacy and are associated with serious adverse effects, highlighting the urgent need of developing new therapeutic options. In this context, our group has been working on different fronts in the investigation of agents with antiparasitic potential. In this study, a total of 35 compounds was established: 6-arylimidamides (AIAs) (DB1966, DB1967, DB1968, DB1979, DB1989 and DB1995), 9 mono-arylimidamides (DB1996, DB1997, DB1980, DB2001, DB2002, DB2003, DB2004, DB2006 and DB2007) and 20 phosphodiesterases inhibitors (VUF11848, VUF13522, VUF13526, VUF13527, VUF13536, VUF14256, VUF14656, VUF14703, VUF14767, VUF14768, VUF14852, VUF14907, VUF14975, VUFH1601, GBR11827, BS9538, IOTA0372, IGS1.1, IGS1. 18, IGS5.51), comparing to the data using BZ as reference drug. The results show that dicationic AIAs are significantly more active upon both bloodstream trypomastigotes and intracellular amastigotes compared to the monocationic ones, with nanomolar EC50 values (0.03 up to 1 \03BCM) All bis-AIAs exhibited superior activity than BZ, especially DB1967 and DB1989 that, in vivo, were able to significantly reduce parasitemia levels in spite of not reaching protection against mortality comparable to BZ. For the PDE inhibitors, differential activity was observed depending on the evolutionary form assayed, with bloodstream trypomastigotes being less sensitive than intracellular forms. GBR11827 stands out for being the most active on bloodstream forms, for presenting the fastest action (6 h) and acting irreversibly. VUF13527 maintains similar profile of activity upon Y, Tulahuen and Colombian strains of T. cruzi (EC50 ranging 0.1 and 0.5 \03BCM). The activity on axenic amastigotes and the previous treatment of the host cells with the compounds were also assessed and a potential modulating effect on the mammalian cell was discarded. Thus, this work contributes to the rational development of new molecules and even optimization of these molecules, aiming to identify new alternatives for CD treatment.
keywords: Doença de Chagas
Tratamento Farmacológico
Trypanosoma cruzi
Inibidores de Fosfodiesterase
DeCS: Doença de Chagas
Tratamento Farmacológico
Trypanosoma cruzi
Inibidores de Fosfodiesterase
Issue Date: 2015
Citation: ARAÚJO, Julianna Siciliano de. Ensaios biológicos in vitro e in vivo de novos compostos sintéticos sobre infecção por Trypanosoma cruzi. 2015. 89f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular) - Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de janeiro, RJ, 2015.
Date of defense: 2015
Place of defense: Rio de Janeiro/RJ
Department: Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Copyright: restricted access
Appears in Collections:IOC - PGBCM - Dissertações de Mestrado

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