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Title: Cynomolgus monkeys are successfully and persistently infected with hepatitis E virus genotype 3 (HEV-3) after long-term immunosuppressive therapy
Authors: Gardinali, Noemi Rovaris
Guimarães, Juliana Rodrigues
Melgaço, Juliana Gil
Kevorkian, Yohan Britto
Bottino, Fernanda de Oliveira
Vieira, Yasmine Rangel
Silva, Aline Campos de Azevedo da
Pinto, Douglas Pereira
Fonseca, Laís Bastos da
Vilhena, Leandro Schiavo
Uiechi, Edilson
Silva, Maria Cristina Carlan da
Moran, Julio
Marchevsky, Renato Sérgio
Cruz, Oswaldo Gonçalves
Otonel, Rodrigo Alejandro Arellano
Alfieri, Amauri Alcindo
Oliveira, Jaqueline Mendes de
Gaspar, Ana Maria Coimbra
Pinto, Marcelo Alves
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Vice-Presidência de Produção e Inovação em Saúde. Serviço de Equivalência e Farmacocinética. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Vice-Presidência de Produção e Inovação em Saúde. Serviço de Equivalência e Farmacocinética. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Vice-Presidência de Produção e Inovação em Saúde. Serviço de Equivalência e Farmacocinética. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Vice-Presidência de Produção e Inovação em Saúde. Serviço de Equivalência e Farmacocinética. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Libbs Indústria Farmacêutica. Embu, São Paulo, Brasil.
Universidade Federal do ABC. Centro de Ciências Naturais e Humanas. Laboratório de Biologia Molecular de Patógenos. (Virologia Molecular). São Bernardo do Campo, SP, Brasil.
Dr. Julio Moran Laboratories. Ebmatingen, Zurich, Switzerland.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Imunobiológicos Bio- Manguinhos. Laboratório de Neurovirulência. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Programa de Computação Científica. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Universidade Estadual de Londrina. Departamento de Medicina Veterinária Preventiva. Laboratório de Virologia Animal. Londrina, PR, Brasil.
Universidade Estadual de Londrina. Departamento de Medicina Veterinária Preventiva. Laboratório de Virologia Animal. Londrina, PR, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Desenvolvimento Tecnológico em Virologia. Rio de Janeiro, RJ. Brasil.
Abstract: Epidemiological studies found that hepatitis E virus genotype 3 (HEV-3) infection was associated with chronic hepatitis and cirrhosis in immunocompromised patients. Our study aimed to investigate the relationship between the host immunosuppressive status and the occurrence of HEV-related chronic hepatitis. Here we describe a successful experimental study, using cynomolgus monkeys previously treated with tacrolimus, a potent calcineurin inhibitor immunosuppressant, and infected with a Brazilian HEV-3 strain isolated from naturally infected pigs. HEV infected monkeys were followed up during 160 days post infection (dpi) by clinical signs; virological, biochemical and haematological parameters; and liver histopathology. The tacrolimus blood levels were monitored throughout the experiment. Immunosuppression was confirmed by clinical and laboratorial findings, such as: moderate weight loss, alopecia, and herpes virus opportunistic infection. In this study, chronic HEV infection was characterized by the mild increase of liver enzymes serum levels; persistent RNA viremia and viral faecal shedding; and liver histopathology. Three out of four immunosuppressed monkeys showed recurrent HEV RNA detection in liver samples, evident hepatocellular ballooning degeneration, mild to severe macro and microvesicular steatosis (zone 1), scattered hepatocellular apoptosis, and lobular focal inflammation. At 69 dpi, liver biopsies of all infected monkeys revealed evident ballooning degeneration (zone 3), discrete hepatocellular apoptosis, and at most mild portal and intra-acinar focal inflammation. At 160 dpi, the three chronically HEV infected monkeys showed microscopic features (piecemeal necrosis) corresponding to chronic hepatitis in absence of fibrosis and cirrhosis in liver parenchyma. Within 4-months follow up, the tacrolimus-immunosuppressed cynomolgus monkeys infected with a Brazilian swine HEV-3 strain exhibited more severe hepatic lesions progressing to chronic hepatitis without liver fibrosis, similarly as shown in tacrolimus-immunosuppressed solid organ transplant (SOT) recipients. The cause-effect relationship between HEV infection and tacrolimus treatment was confirmed in this experiment.
Keywords: Cynomolgus monkeys
hepatitis E virus
genotype 3 (HEV-3)
immunosuppressive therapy
keywords: Macaca fascicularis
Vírus da Hepatite E
Imunossupressores
Terapia
Issue Date: 2017
Publisher: Public Library of Science
Citation: GARDINALI, Noemi Rovaris; et al. Cynomolgus monkeys are successfully and persistently infected with hepatitis E virus genotype 3 (HEV-3) after long-term immunosuppressive therapy. PLoS ONE, v.12, n.3, e0174070, 22p, Mar. 2017.
ISSN: 1932-6203
Copyright: open access
Appears in Collections:Biomanguinhos - Artigos de Periódicos
IOC - Artigos de Periódicos

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