Bases moleculares da deficiência de G6PD e sua relação com o tratamento da hanseníase

Abstract

A hanseníase é uma doença infecciosa crônica, com alto poder incapacitante e endêmica no Brasil. O tratamento se baseia em um esquema de poliquimioterapia (PQT/WHO), que envolve basicamente três fármacos: dapsona (DDS), rifampicina e clofazimina. Embora a implementação desta tenha possibilitado a cura da hanseníase, a ocorrência de reações adversas (ADRs) associadas à intolerância aos fármacos tem se tornado frequente. Dados da literatura indicam que DDS é responsável por cerca de 70% das ADRs identificadas durante o tratamento da hanseníase. Dentre as ADRs induzidas por DDS a anemia hemolítica (AH) merece destaque, pois acarreta sérios riscos principalmente em pessoas com deficiência da enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD). A AH leva a hemólise prematura da hemácia e pode resultar em óbito do paciente. A G6PD é a enzima responsável por catalisar a primeira etapa do ciclo das pentoses, sendo esta crucial para a proteção das hemácias contra o processo oxidativo. Esta enzima é codificada pelo gene G6PD localizado no cromossomo X. Mutações pontuais (SNPs) nesse gene podem levar à deficiência na G6PD. Atualmente 180 variantes genéticas da G6PD já foram descritas. Contudo, somente 20 delas resultam na deficiência da atividade enzimática e estão associadas à AH. A variante Canton apresenta uma troca de um nucleotídeo G por um T na posição 1376, o que ocasiona uma baixa atividade enzimática (menos de 10%). A troca de um nucleotídeo A por G na posição 376 corresponde a variante A que não, que está relacionada à AH aguda. Já a variante Asahi, descoberta em meninos asiáticos, é resultado da troca de um nucleotídeo G por um A na posição 202. A troca do nucleotídeo C por T na posição 563 origina a variante Mediterrânea, a qual também confere menos de 10% da atividade enzimática residual associada à AH aguda No caso dessa última variante, a atividade enzimática da G6PD chega a ser nula já nas hemácias jovens. No presente estudo, foram avaliados 537 pacientes portadores de hanseníase, oriundos de quatro macrorregiões brasileiras e que haviam sido tratados através da PQT/WHO. Os indivíduos selecionados foram avaliados para sete SNPs no gene G6PD. De acordo com os resultados, na população estudada, o número de pacientes do gênero feminino foi significativamente maior que do gênero masculino (p=0,000001). Além disso, a frequência maior de pacientes multibacilares na população do gênero feminino também foi observada. A variante A foi a mais frequente, sendo observada em 14,8% da população, seguida da variante A-202A/376G observada em 4,8% e a variante Asahi em 3,9% da população estudada. 39% dos pacientes desenvolveram algum tipo de ADR associada à dapsona e destes 19% apresentaram AH. Dos pacientes que desenvolveram AH 31% apresentavam alguma mutação em G6PD sendo a variante A-202A/376G a mais frequente nesse grupo. A variante A apresentou uma distribuição homogênea em três macrorregiões, todavia, não foi observada na região sul. Estudos posteriores devem ser realizados para avaliar a influência de cada mutação na ocorrência da AH medicamentosa. Esses resultados sugerem que a deficiência de G6PD tem uma tendência a agravar as ADRs atribuídas a DDS e que a variante A-202A/376G é a mais severa nesse quesito