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Title: Avaliação do papel de moléculas imunológicas solúveis, polimorfismos genéticos e microRNAs em leucemia linfoblástica aguda de células T da infância
Other Titles: The role of immunological soluble factors, genetic polymorphisms and microRNAs on childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia
Advisor: Silva, Norma Lucena Cavalcanti Licinio da
Members of the board: Silva, Norma Lucena Cavalcanti Licinio da
Pena, Lindomar José
Cavalcanti, Milena de Paiva
Freitas, Janaina Cristiana de Oliveira Crispim
Salles, Terezinha de Jesus Marques
Authors: Almeida, Renata dos Santos
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil.
Abstract: A Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) de células T é uma doença de alto risco e corresponde a 15% das LLAs da infância. Moléculas imunológicas, polimorfismos genéticos e perfis de expressão de microRNAs (miRNAs) têm sido associados ao câncer, mas suas funções na LLA-T infantil não estão bem esclarecidas. O objetivo deste trabalho foi avaliar (1) perfil de citocinas e HLA-G solúvel (sHLA-G) na medula óssea (MO) e/ou sangue periférico (SP) de LLA-T ao diagnóstico e durante o tratamento, (2) variabilidade da 3’UTR de HLA-G, dos promotores de TNF e IL10, e do íntron 1 de IFNG e (3) perfil de expressão de miRNAs na LLA-T. Sessenta e três pacientes referidos ao Hospital IMIP foram estudados. Níveis de citocinas Th1/Th2/Th17 e de sHLA-G foram determinados por citometria de fluxo e ELISA, respectivamente. Os polimorfismos genéticos foram avaliados por sequenciamento de Sanger e a expressão de miRNAs por sequenciamento de nova geração. Foram utilizados como controles do estudo SP e MO de crianças saudáveis. Os miRNAs foram analisados por ferramentas de bioinformática. P-valor ≤ 0,05 foi considerado estatisticamente significante. Nenhum polimorfismo genético estudado apresentou associação com a doença. Houve diferença nos níveis de IL-10 e IL-6 no SP de pacientes versus controles. IL-10, IL-6 e TNF apresentaram diferenças durante o tratamento (P= 0,033; P= 0,033; P= 0,039, respectivamente); IL-10 (P= 0,001) e IFN-γ (P= 0,015) apresentaram associação com sobrevida geral dos pacientes; e níveis aumentados de sHLA-G foram associados à leucocitose (P= 0,027). Dez miRNAs apresentaram expressão diferencial entre LLA-T e LLA-B (P= 4x10-5), e a anotação funcional de seus genes alvo revelou vias biológicas relacionadas à câncer e vias de sinalização celular do sistema imune. Esses dados evidenciam a importância de citocinas e sHLA-G na dinâmica do microambiente tumoral durante o tratamento, e a influência de miRNAs em processos biológicos relacionados ao desenvolvimento do câncer.
Abstract: T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is a high-risk disease which corresponds to 15% of childhood ALL. Immunological factors, genetic polymorphisms and microRNA (miRNA) expression profiles have been associated to cancer, although their function in childhood T-ALL are not well established. This study aimed to evaluate (1) cytokine and soluble HLA-G (sHLA-G) profiles in T-ALL bone marrow (BM) and/or peripheral blood (PB) at diagnosis and during treatment, (2) genetic variability at HLA-G 3’UTR, TNF and IL10 promoter regions, and IFNG intron 1, and (3) miRNA expression profile in T-ALL. Sixty-three patients referred to IMIP Hospital were studied. Th1/Th2/Th17 cytokine and sHLA-G levels were determined by flow cytometry and ELISA, respectively. Genetic polymorphisms were evaluated by Sanger sequencing, and miRNAs expression, by next generation sequencing. In the study, samples (BM and PB) from healthy children were used as controls. No association with disease was observed for any genetic polymorphism. IL-10 and IL-6 levels differed between patients and controls. IL-10, IL-6 and TNF levels exhibited changes during treatment (P= 0,033; P= 0,033; P= 0,039, respectively); IL-10 (P= 0,001) and IFN-γ (P= 0,015) were associated with patient overall survival; and increased sHLA-G levels were associated with leukocytosis (P= 0,027). Ten miRNAs were differentially expressed between T- and B-ALL (P= 4x10-5) and functional annotation for miRNA targets revealed biological pathways related to cancer and to immune system cell signaling pathways. These data demonstrate a significant role for cytokines and sHLA-G in tumor microenvironment dynamics during therapy, and the importance of miRNAs in biological processes related to cancer development.
Keywords: T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia
Cytokines
HLA-G Antigens
Survival
Genetic Polimorphism
MicroRNAs
keywords: Leucemia Linfoblástica Aguda de Células T
Citocinas
Antígenos HLA-G
Sobrevida
Polimorfismo Genético
MicroRNAs
DeCS: Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células T
Precursoras/genética
Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células T
Precursoras/imunologia
Citocinas
Antígenos HLA-G
Polimorfismo genético
Resultado do Tratamento
Sobrevida
Biomarcadores
MicroRNAs/genética
MicroRNAs/imunologia
Medula Óssea/imunologia
Medula Óssea/secreçäo
Issue Date: 2017
Citation: ALMEIDA, Renata dos Santos. Avaliação do papel de moléculas imunológicas solúveis, polimorfismos genéticos e microRNAs em leucemia linfoblástica aguda de células T da infância. 2017. Tese (Doutorado em Biociências e Biotecnologia em Saúde) - Instituto Aggeu Magalhães, Fundação Oswaldo Cruz, Recife, 2017.
Date of defense: 2017-04-26
Place of defense: Recife/PE
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães.
Program: Programa de Pós-Graduação em Biociências e Biotecnologia em Saúde
Copyright: restricted access
Appears in Collections:PE - IAM - PPBBS - Teses de Doutorado
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