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2024-01-01
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FAMILIAL STAG2 GERMLINE MUTATION DEFINES A NEW HUMAN COHESINOPATHY.
Author
Soardi, Fernanda Caroline
Silva, Alice Machado
Linhares, Natália D.
Zheng, Ge
Qu, Qianhui
Pena, Heloísa Barbosa
Martins, Thaís Maria da Mata
Vieira, Helaine Graziele Santos
Pereira, Núbia Barbosa
Minardi, Raquel Cardoso de Melo
Gomes, Carolina Cavalieri
Gomez, Ricardo S.
Gomes, Dawidson Assis
Pires, Douglas Eduardo Valente
Ascher, David Benjamin
Pena, Sérgio Danilo Junho
Silva, Alice Machado
Linhares, Natália D.
Zheng, Ge
Qu, Qianhui
Pena, Heloísa Barbosa
Martins, Thaís Maria da Mata
Vieira, Helaine Graziele Santos
Pereira, Núbia Barbosa
Minardi, Raquel Cardoso de Melo
Gomes, Carolina Cavalieri
Gomez, Ricardo S.
Gomes, Dawidson Assis
Pires, Douglas Eduardo Valente
Ascher, David Benjamin
Pena, Sérgio Danilo Junho
Affilliation
GENE—Núcleo de Genética Médica, Belo Horizonte, MG, Brazil/Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Bioquímica e Imunologia. Belo Horizonte, MG, Brazil/Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Laboratório de Genômica Clínica. Belo Horizonte, MG, Brazil
GENE—Núcleo de Genética Médica, Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Bioquímica e Imunologia. Belo Horizonte, MG, Brazil/Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Laboratório de Genômica Clínica. Belo Horizonte, MG, Brazil
University of Texas Southwestern Medical Center. Howard Hughes Medical Institute. Department of Pharmacology. Dallas, TX, USA
University of Texas Southwestern Medical Center. Howard Hughes Medical Institute. Department of Pharmacology. Dallas, TX, USA
GENE—Núcleo de Genética Médica, Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Bioquímica e Imunologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Bioquímica e Imunologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Patologia Geral. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas. Instituto de Ciências Exatas. Departamento de Ciência da Computação. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Patologia Geral. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Odontologia. Departamento de Clínica. Patologia e Cirurgia Odontológicas. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Bioquímica e Imunologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil/University of Cambridge. Department of Biochemistry. Cambridge, UK/University of Melbourne. Department of Biochemistry. Victoria, Australia
University of Texas Southwestern Medical Center. Howard Hughes Medical Institute. Department of Pharmacology. Dallas, TX, USA
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Bioquímica e Imunologia. Belo Horizonte, MG, Brazil/Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Laboratório de Genômica Clínica. Belo Horizonte, MG, Brazil
GENE—Núcleo de Genética Médica, Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Bioquímica e Imunologia. Belo Horizonte, MG, Brazil/Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Laboratório de Genômica Clínica. Belo Horizonte, MG, Brazil
University of Texas Southwestern Medical Center. Howard Hughes Medical Institute. Department of Pharmacology. Dallas, TX, USA
University of Texas Southwestern Medical Center. Howard Hughes Medical Institute. Department of Pharmacology. Dallas, TX, USA
GENE—Núcleo de Genética Médica, Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Bioquímica e Imunologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Bioquímica e Imunologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Patologia Geral. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas. Instituto de Ciências Exatas. Departamento de Ciência da Computação. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Patologia Geral. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Odontologia. Departamento de Clínica. Patologia e Cirurgia Odontológicas. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Bioquímica e Imunologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil/University of Cambridge. Department of Biochemistry. Cambridge, UK/University of Melbourne. Department of Biochemistry. Victoria, Australia
University of Texas Southwestern Medical Center. Howard Hughes Medical Institute. Department of Pharmacology. Dallas, TX, USA
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Bioquímica e Imunologia. Belo Horizonte, MG, Brazil/Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Laboratório de Genômica Clínica. Belo Horizonte, MG, Brazil
Abstract
We characterize a novel human cohesinopathy originated from a familial germline mutation of the gene encoding the cohesin subunit STAG2, which we propose to call STAG2-related X-linked Intellectual Deficiency. Five individuals carry a STAG2 p.Ser327Asn (c.980 G > A) variant that perfectly cosegregates with a phenotype of syndromic mental retardation in a characteristic X-linked recessive pattern. Although patient-derived cells did not show overt sister-chromatid cohesion defects, they exhibited altered cell cycle profiles and gene expression patterns that were consistent with cohesin deficiency. The protein level of STAG2 in patient cells was normal. Interestingly, STAG2 S327 is located at a conserved site crucial for binding to SCC1 and cohesin regulators. When expressed in human cells, the STAG2 p.Ser327Asn mutant is defective in binding to SCC1 and other cohesin subunits and regulators. Thus, decreased amount of intact cohesin likely underlies the phenotypes of STAG2-SXLID. Intriguingly, recombinant STAG2 p.Ser327Asn binds normally to SCC1, WAPL, and SGO1 in vitro, suggesting the existence of unknown in vivo mechanisms that regulate the interaction between STAG2 and SCC1.
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