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Title: Estudo in vitro e in vivo da ação de novas drogas sobre a replicação do vírus influenza
Advisor: Souza, Thiago Moreno Lopes e
Bozza, Fernando Augusto
Members of the board: Santos, Flavia Barreto dos
Rodrigues, Marcio Lourenço
Arruda, Luciana Barros de
Carvalho, Vinicius de Farias
Volotão, Eduardo de Mello
Authors: Sacramento, Carolina de Queiroz
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: Os vírus influenza são um dos principais causadores das infecções respiratórias agudas e apresentam grande impacto na saúde pública. Existe somente uma classe de drogas antiinfluenza em uso atualmente, os inibidores de neuraminidase, como o oseltamivir. Como já foram descritas cepas circulantes resistentes a este composto, torna-se necessária a busca por novas moléculas capazes de inibir essas cepas e/ou atuar sobre outros alvos durante a replicação viral. Este trabalho visa estudar o mecanismo de ação de quatro novos compostos contra o vírus influenza: aureonitol, composto 1i, tritempo e composto 5b. Todos os compostos inibiram a replicação do vírus influenza em células MDCK com baixa toxicidade e apresentaram alto índice de seletividade para utilização in vitro. O aureonitol, um produto natural derivado de espécies do fungo Chaetomium, é um potente inibidor da hemaglutinina do vírus influenza, bloqueando a entrada do vírus na célula hospedeira. O composto 1i é um composto oxoquinolínico capaz de inibir a neuraminidase do vírus influenza. Embora seja menos potente que o oseltamivir em inibir cepas sensíveis, nosso composto foi capaz de inibir cepas resistentes nas quais o oseltamivir não possui efeito inibitório O tritempo possui uma estrutura química semelhante ao 1i e se mostrou ainda mais potente em inibir a neuraminidase viral de cepas sensíveis e resistentes ao oseltamivir além de não apresentar resistência cruzada com o composto de referência. O composto 5b é um análogo da ribavirina e tem como alvo a RNA polimerase do influenza, desregulando o balanço entre os processos de duplicação e transcrição do genoma viral. Este também possui propriedades imunomoduladoras in vitro e em camundongos infectados pelo vírus influenza. Os quatro compostos se mostraram potentes inibidores do vírus influenza, com mecanismos de ação inovadores, tornando suas estruturas químicas promissoras para o desenvolvimento de novas drogas anti-influenza. Estudamos também a atividade natural endógena da RNA polimerase do vírus influenza e descrevemos suas aplicações para melhorar a sensibilidade do diagnóstico e como ferramenta para triagem de novas drogas com alvo na RNA polimerase viral.
Abstract: Influenza virus represents one of the main causes of acute respiratory infections, being a major cause of burden to public health. The sole class of anti-influenza drugs currently in clinical use is represented by neuraminidase inhibitors such as oseltamivir. Nevertheless, oseltamivir-resistant strains have been described, motivating the search for novel compounds with different targets and able to inhibit them. This work aims to study the mechanism of action of four new compounds against influenza virus: aureonitol, compound 1i, tritempo and compound 5b. All of them inhibited influenza replication in MDCK cells with low cytotoxicity and presented high selective index for in vitro use. Aureonitol, a natural product derived from species of the fungus Chaetomium, is a potent inhibitor of influenza hemagglutinin and blocks viral entry. Compound 1i is an oxoquinoline able to inhibit viral neuraminidase. Although less potent than oseltamivir in the inhibition of wild-type strains, our compound inhibited oseltamivir-resistant influenza strains Tritempo`s chemical structure is similar to compound 1i`s. Tritempo is even more potent in inhibiting influenza virus wildtype and oseltamivir-resistant neuraminidases and does not present cross-resistance with oseltamivir. Compound 5b is a ribavirin analogue and targets viral RNA polymerase, disrupting the balance between replication and transcription of influenza genome. This compound also possesses immunomodulatory properties in vitro and in mice infected with influenza virus. The four tested compounds are potent inhibitors of influenza virus and have innovative mechanisms of action. Their chemical structures are promising for the development of novel anti-influenza drugs. We also studied the natural endogenous RNA polymerase activity of influenza virus and described its applicability in improving the sensibility of diagnosis and as a tool for screening of novel drugs targeting viral RNA polymerase
keywords: Antivirais
Orthomyxoviridae
Hemaglutininas
Neuraminidase
RNA Polimerases Dirigidas por DNA
DeCS: Antivirais
Orthomyxoviridae
Hemaglutininas
Neuraminidase
RNA Polimerases Dirigidas por DNA
Issue Date: 2017
Citation: SACRAMENTO, Carolina de Queiroz. Estudo in vitro e in vivo da ação de novas drogas sobre a replicação do vírus influenza. 2017. 88 f. Tese (doutorado em Biologia Celular e Molecular)-Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2017.
Date of defense: 2017
Place of defense: Rio de Janeiro/RJ
Department: Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Copyright: open access
Appears in Collections:IOC - PGBCM - Teses de Doutorado

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