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Title: Efeito do tratamento com lovastatina e benznidazol sobre a microvasculopatia cerebral em modelo experimental murino de doença de Chagas aguda
Advisor: Garzoni, Luciana Ribeiro
Members of the board: Lannes-Vieira, Joseli
Castro, Solange L. de
Cruz, Wagner Baetas da
Saraiva, Roberto M.
Adesse, Daniel
Authors: Gonzaga, Beatriz Matheus de Souza
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: Alterações do sistema nervoso central ocorrem na doença de Chagas podendo levar à meningoencefalite, acidente vascular cerebral e dano cognitivo. Recentemente nosso grupo demonstrou que a infecção aguda pelo Trypanossoma cruzi (cepa Y) causa importante microvasculopatia cerebral em camundongos Swiss Webster, demonstrada pela indução de disfunção endotelial, rarefação capilar funcional e aumento de rolamento e adesão de leucócitos em venulas. Atualmente, para o tratamento da doença de Chagas contamos apenas com o benznidazol (BZ) e o nifurtimox, drogas que apresentam 80% de eficácia na fase aguda e menos de 20% na fase crônica. Estas drogas podem apresentar efeitos adversos e levar eventualmente, ao abandono do tratamento. Sendo assim, a busca por novas alternativas terapêuticas é necessária. Uma vez que, as estatinas possuem efeitos pleiotrópicos tais como ação anti-inflamatória, melhora da função endotelial e apresenta ação tripanossomicida, podem ser uma alternativa para o tratamento da microvascuopatia cerebral na doença de Chagas. Nossa hipótese é que a lovastatina (LOV) em monoterapia ou em associação ao BZ, em esquema abortivo de tratamento, seria capaz de impedir os danos à microcirculação e reduzir a inflamação no cérebro de camundongos, durante a doença de Chagas aguda experimental Camundongos machos Swiss Webster foram inoculados intraperitonealmente com 104 formas tripomastigotas do T. cruzi (cepa Y). Após 24 horas os animais foram tratados por via oral durante 14 dias consecutivos com 20 mg/kg/dia LOV, 50 ou 100 mg/kg/dia BZ e com a combinação de 20 mg/kg/dia LOV e 50 mg/kg/dia BZ. Observamos no tecido cerebral ninhos de parasitas e nódulos inflamatórios. A expressão da molécula de adesão vascular 1 (VCAM-1) e proteína quimioatrativa de monócitos 1 (MCP-1) não foi alterada pela infecção. No entanto, houve um aumento da expressão da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) e da molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1), no cérebro dos animais infectados que não foi alterado pelo tratamento com LOV. Todos os esquemas de tratamento, com exceção da LOV em monoterapia, foram capazes de reduzir a parasitemia, o peso e a mortalidade dos animais. Além disso, impediram a rarefação capilar funcional e o aumento do rolamento de leucócitos Os tratamentos com 100 mg/kg/dia de BZ em monoterapia e com 50 mg/kg/dia de BZ em combinação com LOV, diminuiram também a adesão dos leucócitos e melhoraram o fluxo sanguíneo cerebral. Concluímos com o presente estudo que o BZ e a sua combinação com lovastatina protegem a microcirculação e reduzem a inflamação no cérebro de camundongos durante a doença de Chagas aguda experimental
Abstract: Central nervous system alterations have been identified in Chagas disease in both human and experimental models, leading to meningoencephalitis, stroke and cognitive damage. Recently our group demonstrated that Trypanossoma cruzi acute infection (cepa Y) leads to cerebral microvasculophaty in Swiss Webster mice as consequence of endothelial dysfunction, capillary rarefaction, increased leukocytes rolling and adhesion. Currently, only benznidazole (BZ) and nifurtimox are available for clinical treatment. These drugs present 80% efficiency in acute phase, and less then 20% in chronic phase, besides side effects that may lead to treatment interruption. In this context, the search for new therapeutics alternatives is necessary. Since statins present pleiotropic effects such as anti inflammatory activity, endothelial function improvement and trypanocidal activity, it could be an alternative of treatment for cerebral microvasculopathy in Chagas disease Our hypothesis is that lovastatin (LOV) in monotherapy or in association with BZ, using the abortive treatment scheme, could decrease microcirculation damage and reduce brain inflammation in acute experimental Chagas disease. Swiss Webster mice were intraperitoneally inoculated with 104 trypomastigotes forms of T. cruzi, and after 24 h were treated by oral route for 14 consecutive days with 20 mg/kg/day lovastatin, 50 or 100 mg/kg/day BZ or with the combination of 20 mg/kg/day lovastatin plus 50 mg/kg/day BZ. In non-treated infected mices, cerebral tissue presented parasite nest and inflammatory nodules. Vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) and monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1) expression was not affected by the infection. However, endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) expression was increased in brain of infected animals All treatment schemes, except lovastatin in monotherapy, reduced parasitemia, mortality and prevented reduction of body weight. Moreover, they avoided the functional capillary rarefaction and the increase in leukocyte rolling. Treatments with 100 mg/kg/day BZ in monotherapy and using 50 mg/kg/day BZ in combination with LOV, also reduced leukocyte adhesion and improved the brain blood flow. The present study showed that BZ and its combination with LOV, protect the microcirculation and reduce brain inflammation in acute experimental Chagas disease
keywords: Doença de Chagas
Microcirculação
DeCS: Lovastatina
Microcirculação
Doença de Chagas
Issue Date: 2017
Citation: GONZAGA, Beatriz Matheus de Souza. Efeito do tratamento com lovastatina e benznidazol sobre a microvasculopatia cerebral em modelo experimental murino de doença de Chagas aguda. 2017. 69 f. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular)-Fundação Oswaldo Cruz, Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2017.
Date of defense: 2017
Place of defense: Rio de Janeiro/RJ
Department: Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Copyright: restricted access
Appears in Collections:IOC - PGBCM - Dissertações de Mestrado

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