| Author | Azeredo, Luís Felipe S. P. | |
| Author | Coutinho, Julia Penna | |
| Author | Jabor, Valquíria Aparecida Polisel | |
| Author | Feliciano, Patricia Rosa | |
| Author | Costa, Maria Cristina Nonato | |
| Author | Kaiser, Carlos Roland | |
| Author | Menezes, Carla Maria S. | |
| Author | Hammes, Amanda S. O. | |
| Author | Caffarena, Ernesto Raul | |
| Author | Hoelz, Lucas Villas Bôas | |
| Author | Souza, Nicolli Bellotti de | |
| Author | Pereira, Glaecia Aparecida do Nascimento | |
| Author | Cerávolo, Isabela Penna | |
| Author | Krettli, Antoniana Ursine | |
| Author | Andrade, Nubia Boechat | |
| Access date | 2018-06-22T13:01:18Z | |
| Available date | 2018-06-22T13:01:18Z | |
| Document date | 2017 | |
| Citation | AZEREDO, Luís Felipe S. P. et al. Evaluation of 7-arylaminopyrazolo[1,5-a]pyrimidines as anti-Plasmodium falciparum, antimalarial, and Pf-dihydroorotate dehydrogenase inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry, v. 126, p. 72-83, 2017. | pt_BR |
| ISSN | 0223-5234 | pt_BR |
| URI | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/27052 | |
| Language | eng | pt_BR |
| Publisher | Elsevier | pt_BR |
| Rights | restricted access | pt_BR |
| Subject in Portuguese | Malaria | pt_BR |
| Subject in Portuguese | P. falciparum | pt_BR |
| Subject in Portuguese | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine | pt_BR |
| Subject in Portuguese | Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) | pt_BR |
| Title | Evaluation of 7-arylaminopyrazolo[1,5-a]pyrimidines as anti-Plasmodium falciparum, antimalarial, and Pf-dihydroorotate dehydrogenase inhibitors | pt_BR |
| Type | Article | |
| DOI | 10.1016/j.ejmech.2016.09.073 | |
| Abstract | Malaria remains one of the most serious global infectious diseases. An important target for antimalarial chemotherapy is the enzyme dihydroorotate dehydrogenase from Plasmodium falciparum (PfDHODH), which is responsible for the conversion of dihydroorotate to orotate in the de novo pyrimidine biosynthetic pathway. In this study, we have designed and synthesized fifteen 7-arylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives using ring bioisosteric replacement and molecular hybridization of functional groups based on the highly active 5-methyl-N-(naphthalen-2-yl)-2-(trifluoromethyl)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine. The compounds were tested against Plasmodium falciparum, as antimalarials in mice with P. berghei, and as inhibitors of PfDHODH. Thirteen compounds were found to be active against P. falciparum, with IC50 values ranging from 1.2 ± 0.3 to 92 ± 26 mM in the anti-HRP2 and hypoxanthine assays. Four compounds showed the highest selective index (SI), which is a ratio between cytotoxicity and activity in vitro. The inhibition of PfDHODH showed that compound 30 (R2 ¼ CH3; R5 ¼ CF3; Ar ¼ 7-b-naphthyl) displayed higher and selective inhibitory activity, with IC50 ¼ 0.16 ± 0.01 mM, followed by 25 (R2 ¼ CH3; R5 ¼ CH3; Ar ¼ 7-b-Naphthyl) and 19 (R2 ¼ CF3; R5 ¼ CF3; Ar ¼ 7-b-naphthyl), with IC50 ¼ 4 ± 1 mM and 6 ± 1 mM, respectively. The trifluoromethyl group at the 2- or 5-positions of the pyrazolo[1,5-a]pyrimidine ring led to increased drug activity. The docking results agreed with the values obtained from enzymatic assays. | pt_BR |
| Affilliation | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Departamento de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Química. Programa de Pós-Graduação em Química. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil / Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Medicina Molecular. Belo Horizonte, MG, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto. Laboratório de Cristalografia de Proteínas. Ribeirão Preto, SP, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto. Laboratório de Cristalografia de Proteínas. Ribeirão Preto, SP, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto. Laboratório de Cristalografia de Proteínas. Ribeirão Preto, SP, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Química. Programa de Pós-Graduação em Química. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Departamento de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Fundação Oswaldo Cruz. Presidência. Programa de Computação Científica. Grupo de Biofísica Computacional e Modelagem Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Fundação Oswaldo Cruz. Presidência. Programa de Computação Científica. Grupo de Biofísica Computacional e Modelagem Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Departamento de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil / Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Medicina Molecular. Belo Horizonte, MG, Brasil. | pt_BR |
| Affilliation | Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Fármacos. Departamento de Síntese de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil / Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Química. Programa de Pós-Graduação em Química. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. | pt_BR |
| Subject | Malaria | pt_BR |
| Subject | P. falciparum | pt_BR |
| Subject | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine | pt_BR |
| Subject | Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) | pt_BR |
| Subject | Molecular docking | pt_BR |
| Embargo date | 2023-01-01 | |
