Please use this identifier to cite or link to this item: https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/27052
Title: Evaluation of 7-arylaminopyrazolo[1,5-a]pyrimidines as anti-Plasmodium falciparum, antimalarial, and Pf-dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
Authors: Azeredo, Luís Felipe S.P.
Coutinho, Julia Penna
Jabor, Valquíria Aparecida Polisel
Feliciano, Patricia Rosa
Costa, Maria Cristina Nonato
Kaiser, Carlos Roland
Menezes, Carla Maria S.
Hammes, Amanda S.O.
Caffarena, Ernesto Raul
Hoelz, Lucas Villas Bôas
Souza, Nicolli Bellotti de
Pereira, Glaecia Aparecida do Nascimento
Ceravolo, Isabela Pena
Krettli, Antoniana Ursine
Andrade, Nubia Boechat
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos. Departamento de Síntese de Farmacos. Rio de Janeiro, RJ, Brazil/Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Química. Programa de Pos Graduaçao em Química. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil/Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Programa de Pos Graduaçao em Medicina Molecular. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade de Sao Paulo. Faculdade de Ciencias Farmaceuticas de Ribeirao Preto. Laboratorio de Cristalografia de Proteínas. Ribeirao Preto, SP, Brazil
Universidade de Sao Paulo. Faculdade de Ciencias Farmaceuticas de Ribeirao Preto. Laboratorio de Cristalografia de Proteínas. Ribeirao Preto, SP, Brazil
Universidade de Sao Paulo. Faculdade de Ciencias Farmaceuticas de Ribeirao Preto. Laboratorio de Cristalografia de Proteínas. Ribeirao Preto, SP, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Química. Programa de Pos Graduaçao em Química. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos. Departamento de Síntese de Farmacos. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Programa de Computaçao Científica. Grupo de Biofísica Computacional e Modelagem Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Programa de Computaçao Científica. Grupo de Biofísica Computacional e Modelagem Molecular. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos. Departamento de Síntese de Farmacos. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil/Universidade Federal de Minas Gerais. Faculdade de Medicina. Programa de Pos Graduaçao em Medicina Molecular. Belo Horizonte, MG, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Tecnologia em Farmacos. Departamento de Síntese de Farmacos. Rio de Janeiro, RJ, Brazil/niversidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Química. Programa de Pos Graduaçao em Química. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Abstract: Malaria remains one of the most serious global infectious diseases. An important target for antimalarial chemotherapy is the enzyme dihydroorotate dehydrogenase from Plasmodium falciparum (PfDHODH), which is responsible for the conversion of dihydroorotate to orotate in the de novo pyrimidine biosynthetic pathway. In this study, we have designed and synthesized fifteen 7-arylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives using ring bioisosteric replacement and molecular hybridization of functional groups based on the highly active 5-methyl-N-(naphthalen-2-yl)-2-(trifluoromethyl)- [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine. The compounds were tested against Plasmodium falciparum, as antimalarials in mice with P. berghei, and as inhibitors of PfDHODH. Thirteen compounds were found to be active against P. falciparum, with IC50 values ranging from 1.2 ± 0.3 to 92 ± 26 mM in the anti-HRP2 and hypoxanthine assays. Four compounds showed the highest selective index (SI), which is a ratio between cytotoxicity and activity in vitro. The inhibition of PfDHODH showed that compound 30 (R2 ¼ CH3; R5 ¼ CF3; Ar ¼ 7-b-naphthyl) displayed higher and selective inhibitory activity, with IC50 ¼ 0.16 ± 0.01 mM, followed by 25 (R2 ¼ CH3; R5 ¼ CH3; Ar ¼ 7-b-Naphthyl) and 19 (R2 ¼ CF3; R5 ¼ CF3; Ar ¼ 7-b-naphthyl), with IC50 ¼ 4 ± 1 mM and 6 ± 1 mM, respectively. The trifluoromethyl group at the 2- or 5-positions of the pyrazolo[1,5-a]pyrimidine ring led to increased drug activity. The docking results agreed with the values obtained from enzymatic assays.
Keywords: Malaria
P. falciparum
Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine
Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH)
Molecular docking
keywords: Malaria
P. falciparum
Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine
Dihydroorotate dehydrogenase (DHODH)
Issue Date: 2017
Publisher: Elsevier
Citation: AZEREDO, Luís Felipe S.P. et al. Evaluation of 7-arylaminopyrazolo[1,5-a]pyrimidines as anti-Plasmodium falciparum, antimalarial, and Pf-dihydroorotate dehydrogenase inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry, v. 126, 72e83, 2017
DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.09.073
ISSN: 0223-5234
Copyright: restricted access
Appears in Collections:MG - IRR - Artigos de Periódicos

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
Evaluation of 7-arylaminopyrazolo.pdf652.26 kBAdobe PDF    Request a copy


FacebookTwitterDeliciousLinkedInGoogle BookmarksBibTex Format mendeley Endnote DiggMySpace

Items in DSpace are protected by copyright, with all rights reserved, unless otherwise indicated.