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Title: Investigação da atividade antiparasitária e imunomoduladora de uma nova classe de compostos tiazolidinonicos na doença de Chagas
Other Titles: Antiparasitary and immunomodulatory activity investigation of new tiazolidinonical compounds in Chagas disease
Advisor: Hernandes, Valéria Pereira
Members of the board: Hernandes, Valéria Pereira
Montenegro, Silvia Maria Lucena
Pitta, Maíra Galdino da Rocha
Authors: Silva, Ana Catarina Cristovão
Coadvisor: Mendes, Andresa Pereira de Oliveira
Castro, Maria Carolina Accioly Brelaz de
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães. Recife, PE, Brasil.
Abstract: A doença de Chagas é uma doença negligenciada que possui como agente etiológico o Trypanosoma cruzi. O tratamento é baseado no benzonidazol (Bzn), que é muito tóxico e mais efetivo na fase aguda da doença. Assim, o desafio no tratamento desta é a descoberta de fármacos mais eficazes. Sendo assim, o objetivo do trabalho foi investigar a ação tripanocida e imunomoduladora de dezoito novos compostos tiazolidinonicos. Para avaliação in silico, foi feito docking molecular tendo como alvo a enzima cruzaína. Para a citotoxicidade, diferentes tipos celulares foram utilizados; a atividade tripanocida foi avaliada frente a epimastigotas e tripomastigotas; para a dosagem de óxido nítrico (ON) foram utilizados macrófagos; para investigar o perfil imunomodulatório e de morte celular, esplenócitos murinos e tripomastigotas, respectivamente, foram utilizados. Para adquirir os valores de CC50 e IC50, utilizou-se o software Prism 5.0 e para análise estatística foram empregados testes não paramétricos de Mann-Whitney (variabilidade entre grupos tratados) e de Wilcoxon (variabilidade entre grupos tratado e controle). Todas as conclusões foram tomadas ao nível de significância de 5%. A série DR demonstrou maior afinidade in silico pela cruzaína que a TD. A maioria dos compostos foi menos tóxica em relação à droga de referência para aos 3 tipos celulares. Com relação a atividade tripanocida, os destaques em comparação ao Bzn frente a epimastigotas foram TD-03 (5,09 µM) e TD-06 (7,71 µM) e frente a tripomastigotas foram TD-01 (28,37 µM), TD-03 (15,34 µM), TD-06 (7,99 µM) e TD-09 (29,61 µM). Nenhum composto induziu a produção de ON. Houve produção de citocinas chaves para o desenvolvimento de resposta imune efetora e regulatória (TNF, IL-2, IL-6, IL-10 e IL-17). A concentração de 1x a IC50 induziu apoptose na maioria dos compostos avaliados. O composto TD-06 possuiu interessante atividade antiparasitária, citotóxica e imunomoduladora, sendo um potencial candidato à fármaco para a doença.
Abstract: Chagas disease is a neglected disease that has as its etiological agent Trypanosoma cruzi. The treatment is based on benzonidazole (Bzn), which is very toxic and more effective in the acute phase of the disease. Thus, the challenge about the treatment of this disease is the discovery of more effective drugs. Thus, the objective of the study was to investigate the trypanocidal and immunomodulatory effects of eighteen new thiazolidinone compounds. For the in silico evaluation, it was done a molecular docking targeting the cruzaine enzyme. For cytotoxicity analisys, different cell types were used; trypanocidal activity was evaluated against epimastigotes and trypomastigotes; for the nitric oxide (NO) dosage, macrophages were used; to investigate the immunomodulatory and cell death profile, murine splenocytes and trypomastigotes, respectively, were used. In order to achieve the values of CC50 and IC50, the software Prism 5.0 was used and non-parametric tests of Mann-Whitney (variability between treated groups) and Wilcoxon (variability between treated and control groups) were used for statistical analysis. All conclusions were taken at the significance level of 5%. The DR series demonstrated higher in silico affinity for cruzaine than TD. Most of the compounds were less toxic than the reference drug for the 3 cell types. Regarding trypanocidal activity, the highlights in comparison to the Bzn against epimastigotes were TD-03 (5.09 μM) and TD-06 (7.71 μM) and against trypomastigotes were TD-01 (28.37 μM), TD-03 (15.34 μM), TD-06 (7.99 μM) and TD-09 (29.61 μM). No compound induced NO production. There was the production of key cytokines for the development of effector and regulatory immune response (TNF, IL-2, IL-6, IL-10 and IL-17). The concentration of 1x IC50 induced apoptosis in most of the evaluated compounds. Compound TD-06 had interesting antiparasitic, cytotoxic and immunomodulatory activity, being a potential candidate for the drug for the disease.
Keywords: Chagas disease
Immunomodulation
Trypanosoma cruzi
Drugs
keywords: Doença de Chagas
Imunomodulação
Trypanosoma cruzi
Fármacos
DeCS: Doença de Chagas/quimioterapia
Imunomodulação
Trypanosoma cruzi/efeitos de drogas
Preparações Farmacêuticas
Tripanossomicidas/farmacologia
Tripanossomicidas/uso terapêutico
Camundongos Endogâmicos BALB C
Trypanosoma cruzi/crescimento & desenvolvimento
Avaliação Pré-Clínica de Medicamentos
Descoberta de Drogas
Células Cultivadas
Sobrevivência Celular/efeitos de drogas
Simulação de Acoplamento Molecular
Citocinas/imunologia
Tiazolidinedionas/síntese química
Tiazolidinedionas/farmacologia
Issue Date: 2018
Citation: SILVA, Ana Catarina Cristovão. Investigação da atividade antiparasitária e imunomoduladora de uma nova classe de compostos tiazolidinonicos na doença de Chagas. 2018. Dissertação (Mestrado Acadêmico em Biociências e Biotecnologia em Saúde) – Instituto Aggeu Magalhães, Fundação Oswaldo Cruz, Recife, 2018.
Date of defense: 2018-02-27
Place of defense: Recife/PE
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Aggeu Magalhães.
Program: Programa de Pós-Graduação em Biociências e Biotecnologia em Saúde
Copyright: open access
Appears in Collections:PE - IAM - PPBBS - Dissertações de Mestrado

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