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Title: Estudo de marcadores biológicos para o desenvolvimento de paraparesia espástica tropical/mielopatia associada ao HTLV-1 (PET/MAH) em indivíduos infectados pelo vírus linfotrópico para células T humanas do tipo 1 (HTLV-1)
Advisor: Serpa, Maria José de Andrada
Authors: Espíndola, Otávio de Melo
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: O vírus linfotrópico para células T humanas do tipo 1 (HTLV - 1) é um retrovírus que acarreta uma infecção persistente e, enquanto a maioria dos portadores permanece assintomática, cerca de 0,5 a 5% dos indivíduos infectados desenvolve a paraparesia espástica tropical/mielopatia associada ao HTLV (PET/MAH). E ste estudo teve como objetivo avaliar parâmetros da dinâmica desta infecção, tais como a carga proviral (CPV), o padrão de integração do DNA proviral e frequência de clones infectados persistentes, a expressão dos genes virais tax e HBZ e das citocinas IFN -y e IL-10, além da frequência de células T reguladoras (Tregs), como prováveis marcadores biológicos para a identificação dos indivíduos assintomáticos (ACs) com maior chance de desenvolver PET/MAH. Em comparação com indivíduos saudáveis, ACs e pacientes com PET/MAH com CPV elevada (>5%) apresentaram frequências elevadas de Tregs (c élulas T CD4 + FoxP3 +). A utilização isolada de FoxP3 na caracterização das Tregs foi adota da em virtude da expressão aumentada de CD25 por células T CD4 + , interferi ndo assim com a identificação clássica das Tregs (células T CD4 + CD25 + FoxP3 +). A análise de CD127 confirmou este fato, pois a frequência de células T CD4 + CD25 + CD127 \2012/low FoxP3 (\2012) se mostrou aumentada nos indivíduos infectados, e se correlacionou positivamente com a CPV Pacientes com PET/MAH apresentaram maior frequência de populações clonais predominantes infectadas , e estes clones foram capazes de persistir ao longo do tempo, sugerindo que contribuam para os níveis mais elevados de CPV comumente observados nestes indivíduos. A expressão dos genes virais tax e HBZ em células mononucleares foi detectada em baixos níveis, e correlacion ou de modo positiv o com a CPV, send o observada diferença significativa na expressão de tax ex vivo entre ACs e mielopatas. Dessa forma, a presença de grandes populações clonais infectadas, mesmo que expressando pequenas concentrações de antígenos virais, serviria como um estímulo para a int ensa resposta de linfócitos T citotóxicos . Esta hipótese foi corroborada pelos altos níveis de IFN-y em relação à IL-10 presentes nos pacientes com PET/MAH e em ACs com CPV alta, indica ndo que a avaliação conjunta destes parâmetros poderá melhor definir os ACs com maior risco de desenvolvimento de PET/MAH
Abstract: The human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) is a retrovirus that causes a persistent infection, in which the majority of patients remains asymptomatic while about 0.5 to 5% of infected individuals develop HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP). This study intended to evaluate parameters of HTLV-1 infection dynamics, such as the proviral load (PVL), the integration pattern of proviral DNA and frequency of persistent infected-cell clones, expression of viral genes tax and HBZ and of the cytokines IFN-\F067 and IL-10, and also the frequency of regulatory T cells (Tregs), as probable biological markers for the identification of asymptomatic carriers (AC\2019s) with more chance to develop HAM/TSP. Compared with healthy subjects, AC's and HAM/TSP patients with high PVL (>5%) had high frequency of Tregs (T CD4+ FoxP3+ cells). The Treg characterization using only FoxP3 was done due to the increased CD25 expression on CD4+ T cells, which interfered with classical Treg phenotypic identification (T CD4+CD25+ FoxP3+ cells). The analysis of CD127 confirmed this fact, because the frequency of T CD4+CD25+CD127\2012/lowFoxP3(\2012) cells was increased among infected individuals, and correlated positively with PVL In addition, HAM/TSP patients presented greater amounts of predominant clonal cell-infected populations, which were able to persist over time, suggesting that it contributed to the usually high PVL levels observed in these patients. The expression of the viral genes tax and HBZ by mononuclear cells from infected individuals was detected at low levels and correlated positively with PVL, with difference of ex vivo tax expression among AC's and HAM/TSP patients. Thus, the presence of large infected clonal cell populations, even though expressing small amount of viral antigens, could act as a stimulus for the strong response of cytotoxic T lymphocytes. This hypothesis was supported by high levels of IFN-\F067 in comparison with IL-10 in HAM/TSP patients and AC's with high PVL, indicating that the evaluation of both parameters may better define AC's with high risk for HAM/TSP development
keywords: Vírus 1 Linfotrópico T Humano
Linfócitos T Reguladores
Marcadores Biologicos
Paraparesia Espástica Tropical
Issue Date: 2013
Citation: ESPÍNDOLA, Otávio de Melo. Estudo de marcadores biológicos para o desenvolvimento de paraparesia espástica tropical/mielopatia associada ao HTLV-1 (PET/MAH) em indivíduos infectados pelo vírus linfotrópico para células T humanas do tipo 1 (HTLV-1). 2013. 128f. Tese (Doutorado em pesquisa clínica em doenças infecciosas)-Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2013.
Date of defense: 2013
Place of defense: Rio de Janeiro
Department: Instituto Nacional de Infectologia Evandro Chagas
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós-Graduação em Pesquisa Clínica em Doenças Infecciosas
Copyright: open access
Appears in Collections:INI - PCDI - Teses de Doutorado

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