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PERFIL DE MUTAÇÕES EM PACIENTES COM CITOPENIA CLONAL DE SIGNIFICADO INDETERMINADO, SÍNDROME MIELODISPLÁSICA E NEOPLASIAS MIELÓIDES RELACIONADAS / MUTATIONS PROFILE IN PATIENTS WITH CLONAL CYTOPENIA OF UNDETERMINED SIGNIFICANCE, MYELODISPLASTIC SYNDROMES AND RELATED NEOPLASMS
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Abstract in Portuguese
INTRODUÇÃO: Mutações em inúmeros genes são descritas em neoplasias mielóides. O avanço de técnicas de sequenciamento contribuiu para a identificação destas mutações em pacientes com citopenias e sem critérios diagnósticos para neoplasia mielóides. OBJETIVO: Avaliar a prevalência de mutações nos genes: SF3B1, TET2, U2AF1, IDH1/2, TP53, OGG1, XRCC1 e APEX1 em pacientes com citopenias, síndrome mielodisplásica e neoplasias mielóides relacionadas. MATERIAL E MÉTODOS: A extração de DNA foi realizada a partir de sangue da medula óssea de pacientes maiores de 18 anos e com diagnóstico de citopenias e neoplasias mielóides relacionadas sem tratamento específico no momento da coleta. Foi realizado o sequenciamento por PCR dos fragmentos que continham as principais mutações. Os dados foram analisados com o software IBM SPSS Data Analysis and Statistical Software, versão 21.0. RESULTADOS: Foram avaliados 47 pacientes, 22 pacientes com diagnóstico de citopenia sem critérios para diagnóstico de neoplasias mielóides, 18 pacientes com Síndrome Mielodisplásica, 5 pacientes com diagnóstico de Síndrome Mielodisplásica/Síndrome Mieloproliferativa não classificada e dois casos com Leucemia Mielóide Aguda Secundária. A mediana de idade do grupo total de casos foi 65 anos, com leve predomínio do sexo masculino (57,4%). Trinta e quatro pacientes (72,3%) apresentaram pelo menos um gene mutado. Os principais genes mutados em ordem decrescente de frequência foram: APEX1 (58,8%), XRCC1 (47%), U2AF1 (31,2%), OGG1 (29,4%), TET2 (28,1%), TP53 (9,4%), SF3B1 (6,7%) e IDH2 (6,2%). O grupo com Síndrome Mielodisplásica apresentou o maior número de casos com genes mutados (p=0,042). Vinte e seis casos, com pelo menos uma mutação identificada, tinham cariótipo normal (p=0,319) e os pacientes com idade superior a 60 anos apresentaram maior taxa de pelo menos um gene mutado (p=0,021). A presença de mutação foi maior com níveis de hemoglobina maiores que 10g/dL (p=0,035) e porcentagem de blastos menor que 2% na medula óssea (p=0,023). No grupo de pacientes com diagnóstico de Síndrome Mielodisplásica, a presença de mutação também foi mais associada a porcentagem de blastos na medula óssea menor que 2% (p=0,007). CONCLUSÕES: O perfil de mutações nos genes avaliados neste trabalho apresentou frequência diferente em relação a dados previamente publicados em relação aos genes SF3B1 e U2AF1. Isto pode estar relacionado a diferenças étnicas populacionais de nossa amostra estudada. A frequência alta de mutações germinativas nos genes de reparo: XRCC1, OGG1 e APEX1 foi um resultado relevante e chama a atenção a presença destas mutações no grupo de pacientes com citopenia clonal de significado indeterminado. Estudos adicionais são necessários para melhor avaliação deste resultado e suas implicações em evolução prognóstica.
Abstract
INTRODUCTION: Mutations in numerous genes are described in myeloid neoplasms. The advancement of sequencing techniques contributed to the identification of these mutations in patients with cytopenias therefore without diagnostic criteria for myeloid neoplasms. AIM: To evaluate the prevalence of mutations in the genes: SF3B1, TET2, U2AF1, IDH1/2, TP53, OGG1, XRCC1 and APEX1 in patients with cytopenias, myelodysplastic syndrome and related myeloid neoplasms. MATERIAL AND METHODS: DNA extraction was performed from bone marrow blood of patients older than 18 years and diagnosed with cytopenias and related myeloid neoplasms without specific treatment at the time of collection. PCR sequencing of the fragments containing the major mutations was performed. The data were analyzed with IBM SPSS Data Analysis and Statistical Software, version 21.0. RESULTS: Forty seven patients were analysed, 22 patients with diagnosis of cytopenia without criteria for myeloid neoplasms, 18 patients with Myelodysplastic Syndrome, 5 patients with diagnosis of Myelodysplastic Syndrome/Mieloproliferative Syndrome unclassificable and two cases with Secondary Acute Myeloid Leukemia. The median age of the total group of cases was 65 years, with a slight predominance of males (57.4%). Thirty-four patients (72.3%) had at least one mutated gene. The major mutated gene in order of decreasing frequency were: APEX1 (58,8%), XRCC1 (47%), U2AF1 (31,2%), OGG1 (29,4%), TET2 (28,1%), TP53 (9,4%), SF3B1 (6,7%) and IDH2 (6,2%).The group with Myelodysplastic Syndrome had the highest number of cases with mutated genes (p= 0.042). Twenty-six cases, with at least one mutation identified, had normal karyotype (p=0.319) and patients aged over 60 years had a higher rate of at least one mutated gene (p=0.021). The presence of mutation was higher with hemoglobin levels greater than 10 g / dL (p=0.035) and blasts less than 2% in the bone marrow (p=0.023). In the group of patients diagnosed with Myelodysplastic Syndrome, the presence of mutation was also more associated with less than 2% of blasts in bone marrow (p = 0.007). CONCLUSION: The profile of mutations in the genes evaluated in this study presented different frequency in relation to data previously published in relation to SF3B1 and U2AF1 genes. This may be related to ethnic population differences in our sample. The high frequency of germline mutations in DNA repair genes: XRCC1, OGG1 and APEX1 was a relevant result and the presence of these mutations in the group of patients with clonal cytopenia of undetermined significance is important. Further studies are needed to better evaluate this outcome and its implications for prognostic evolution.
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