Identificação de novos compostos inibidores da biossíntese de ergosterol como potenciais à fármacos para terapia da Doença de Chagas

Abstract

A doença de Chagas (DC), patologia causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é endêmica em 21 países da América Latina e atualmente está listada como uma das vinte doenças tropicais negligenciadas, portanto, ainda representa um grave problema de saúde global. O atual tratamento para DC está limitado ao uso de dois nitroderivados com eficácia limitada e vários efeitos colaterais. O desenho racional de inibidores de rotas sintéticas de ergosterol (por exemplo, inibidores de CYP51) é uma estratégia promissora para terapia de infecções causadas por fungos e tripanosomatídeos, exibindo excelente atividade anti-T. cruzi em ensaios pré-clínicos. No presente trabalho, avaliamos através de diferentes abordagens a potência e seletividade de um novo inibidor CYP51 (composto 1) e seus 17 análogos contra a infecção experimental por T. cruzi. Em relação ao efeito antiparasitário, o composto 1 foi ativo in vitro sobre a forma intracelular (cepa de Tulahuen) e sanguínea (cepa Y), com EC50 3,86 e 4,00 \03BCM, respectivamente. In vivo a administração de composto 1 resultou em redução máxima de 43% no pico da parasitemia, porém, sem proteger contra a mortalidade A fim de aprimorar a potência e propriedades farmacológicas, 17 novos análogos foram sintetizados e testados in vitro. Nossos achados demonstraram que cinco compostos foram potentes contra formas intracelulares (cepa Tulahuen), destacando 1e e 1f, com EC50 2,20 e 2,70 \03BCM, respectivamente, e índices de seletividade (SI) = 50 e 36, respectivamente. Contra as formas sanguíneas, o composto 1f atingiu um valor de EC50 de 20,62 \03BCM, com ação similar ao benznidazol, porém com inferior seletividade. Além disso, os resultados sugerem que a variação na potência dos compostos análogos estudados não está relacionada as propriedades eletrônicas dos substituintes,no entanto, a posição dos substituintes está relacionada a atividade tripanocida.Embora tenha melhorado a solubilidade do composto 1, o análogo 1f não aumentou a potência in vitro nem promoveu melhor eficácia in vivo (dados não mostrados contra o modelo murino de infecção aguda pelo T. cruzi, o que justifica a síntese e otimização de novas moléculas com o objetivo de contribuir para terapias alternativas para DC.