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Title: Identificação de novos compostos inibidores da biossíntese de ergosterol como potenciais à fármacos para terapia da Doença de Chagas
Advisor: Soeiro, Maria de Nazaré Correia
Members of the board: Pereira, Mirian Claudia de Souza
Carvalho, Tecia Maria Ulisses de
Felsenszwalb, Israel
Amaral, Elmo Eduardo Almeida
Silva, Francisca Hildemagna Guedes da
Authors: Fiuza, Ludmila Ferreira de Almeida
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: A doença de Chagas (DC), patologia causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é endêmica em 21 países da América Latina e atualmente está listada como uma das vinte doenças tropicais negligenciadas, portanto, ainda representa um grave problema de saúde global. O atual tratamento para DC está limitado ao uso de dois nitroderivados com eficácia limitada e vários efeitos colaterais. O desenho racional de inibidores de rotas sintéticas de ergosterol (por exemplo, inibidores de CYP51) é uma estratégia promissora para terapia de infecções causadas por fungos e tripanosomatídeos, exibindo excelente atividade anti-T. cruzi em ensaios pré-clínicos. No presente trabalho, avaliamos através de diferentes abordagens a potência e seletividade de um novo inibidor CYP51 (composto 1) e seus 17 análogos contra a infecção experimental por T. cruzi. Em relação ao efeito antiparasitário, o composto 1 foi ativo in vitro sobre a forma intracelular (cepa de Tulahuen) e sanguínea (cepa Y), com EC50 3,86 e 4,00 \03BCM, respectivamente. In vivo a administração de composto 1 resultou em redução máxima de 43% no pico da parasitemia, porém, sem proteger contra a mortalidade A fim de aprimorar a potência e propriedades farmacológicas, 17 novos análogos foram sintetizados e testados in vitro. Nossos achados demonstraram que cinco compostos foram potentes contra formas intracelulares (cepa Tulahuen), destacando 1e e 1f, com EC50 2,20 e 2,70 \03BCM, respectivamente, e índices de seletividade (SI) = 50 e 36, respectivamente. Contra as formas sanguíneas, o composto 1f atingiu um valor de EC50 de 20,62 \03BCM, com ação similar ao benznidazol, porém com inferior seletividade. Além disso, os resultados sugerem que a variação na potência dos compostos análogos estudados não está relacionada as propriedades eletrônicas dos substituintes,no entanto, a posição dos substituintes está relacionada a atividade tripanocida.Embora tenha melhorado a solubilidade do composto 1, o análogo 1f não aumentou a potência in vitro nem promoveu melhor eficácia in vivo (dados não mostrados contra o modelo murino de infecção aguda pelo T. cruzi, o que justifica a síntese e otimização de novas moléculas com o objetivo de contribuir para terapias alternativas para DC.
Abstract: The Chagas disease (CD), pathology caused by the protozoan Trypanosoma cruzi is endemic in 21 countries in Latin America and is currently listed as one of twenty neglected tropical diseases, therefore, it still represents a serious global health problem. The current treatment for CD is limited to the use of two nitroderivatives with limited efficacy and several side effects. The rational design of ergosterol synthetic route inhibitors (eg, CYP51 inhibitors) is a promising strategy for therapy of fungal and trypanosomatid infections, exhibiting excellent anti-T.cruzi activity in preclinical trials. In the present work, we evaluated through different approaches the potency and selectivity of a new CYP51 inhibitor (compound 1) and its 17 analogues against the experimental infection by T. cruzi. Regarding the antiparasitic effect, compound 1 was active in vitro on the intracellular (Tulahuen strain) and blood (strain Y) forms, with EC50 3.86 and 4.00 \03BCM, respectively. In vivo administration of compound 1 resulted in a maximum 43% reduction in peak parasitemia, but without protection against mortality In order to improve potency and pharmacological properties, 17 new analogs were synthesized and tested in vitro. Our findings demonstrated that five compounds were potent against intracellular forms (Tulahuen strain), highlighting 1e and 1f, with EC50 2.20 and 2.70 \03BCM, respectively, and selectivity indexes (SI) = 50 and 36, respectively. Against blood forms, compound 1f reached an EC50 value of 20.62 \03BCM, with similar action to benznidazole, but with lower selectivity. In addition, the results suggest that the variation in potency of the analogous compounds studied is not related to the electronic properties of the substituents, however, the position of the substituents is related to trypanocidal activity. Although the solubility of compound 1 has improved, analogue 1f does not increased potency in vitro and did not promote better in vivo efficacy against the murine model of acute infection by T. cruzi (data not shown), which justifies the synthesis and optimization of new molecules with the objective of contributing to alternative therapies for CD.
keywords: Doença de Chagas
Trypanosoma cruzi
Tratamento Farmacológico
DeCS: Inibidores de 14-alfa Desmetilase
Issue Date: 2018
Citation: FIUZA, Ludmila Ferreira de Almeida. Identificação de novos compostos inibidores da biossíntese de ergosterol como potenciais à fármacos para terapia da Doença de Chagas. 2018. 92 f. Dissertação (Mestrado em Biologia Parasitária) - Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2018.
Date of defense: 2018
Place of defense: Rio de Janeiro/RJ
Department: Pós-Graduação em Biologia Parasitária
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Parasitária
Copyright: restricted access
Appears in Collections:IOC - PGBP - Dissertações de Mestrado

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