Avaliação do potencial anti-inflamatório dos derivados tiazolidínicos LPSF/GQ-2 e LPSF/RA-4 em modelo de lesão pulmonar aguda

Abstract

A Lesão Pulmonar Aguda (LPA) e a Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (SDRA) constituem elevada causa de falência respiratória. Ainda não existe tratamento farmacológico capaz de reduzir os altos índices de mortalidade da LPA/SRDA. Os agonistas de PPARγ, dentre os quais compostos tiazolidínicos, também denominados Tiazolidinedionas (TZDs) surgem como alvos promissores por desempenharem importante papel no controle da resposta inflamatória. O presente estudo tem como objetivo avaliar o potencial anti-inflamatório de dois compostos TZDs: LPSF/GQ-2 e LPSF/RA-4 em modelo de LPA induzida por LPS. Camundongos da linhagem BALB/c foram divididos em cinco grupos: 1) Controle; 2) LPS intranasal (25µg); 3) LPSF/GQ-2 (30mg/kg) + LPS; 4) LPSF/RA-4 (20mg) + LPS e 5) Dexametasona (1mg/Kg) + LPS. O Lavado broncoalveolar (LBA) foi utilizado para avaliação dos níveis de Oxido Nítrico (NO) e contagem celular. O pulmão foi processado para histologia, Mieloperoxidase (MPO), Imunoistoquímica e western blot. A análise do LBA mostrou redução do infiltrado inflamatório nos grupos tratados com a LPSF/GQ-2, LPSF/RA-4 e DEXA quando comparados ao grupo LPS. Por sua vez, a análise do MPO tecidual demonstrou que o número de neutrófilos apresentou uma redução estatisticamente significativa nos grupos tratados com as Tiazolidinedionas testadas e DEXA. Comparativamente, o LPSF/GQ-2 obteve melhores resultados que o pretratamento com LPSF/RA-4 sobre a contagem de células, escore tecidual, níveis NO e expressão de IL-6. Além disso, apenas o LPSF/GQ-2 foi capaz de inibir significativamente a expressão de TNFα, iNOS e IL1β. Avaliamos as vias do NFκB, MAPKs e PARP1 considerados importantes reguladores do processo inflamatório. Nesta análise, obtivemos, alto grau de inibição da fosforilação do IκB e NFκB pela LPSF/GQ-2. Em paralelo, a LPSF/GQ-2 foi capaz de reduzir a ativação da JNK, p38, considerados importantes reguladores da produção de TNFα e IL-1β. O pré-tratamento com LPSF/RA-4 não foi eficaz em inibir a inflamação induzida pelo LPS, este efeito pode estar relacionado à ativação da ERK, que conduz a um perfil inflamatório por inativar o PPARγ, questões farmacocinéticas também podem estar envolvidas e precisam ser investigadas para um melhor detalhamento da LPSF/RA-4. Adicionalmente, a LPSF/GQ-02 reduziu significativamente a expressão de PARP1. Os dados obtidos nesse estudo indicam elevado potencial anti-inflamatório e protetor da LPSF/GQ-2 contra modificações teciduais, expressão de citocinas e fatores de transcrição pró-inflamatórios da Lesão Aguda Pulmonar.