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Title: Suscetibilidade genética ao câncer hereditário e espotádico na população de Monte Santo-BA
Advisor: Abe-Sandes, Kiyoko
Members of the board: Zanette, Dalila Luciola
Rocha, Clarissa Araújo Gurgel
Lima, Renata Lúcia Leite Ferreira de
Authors: Oliveira, Polyanna Carôzo de
Coadvisor: Nascimento, Ivana Lúcia de Oliveira
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Abstract: O câncer é uma doença genética causada por mutações em genes que codificam proteínas importantes para a manutenção da homeostasia celular,como os que controlam do ciclo celular, os genes de reparo e os aqueles que fazem o metabolismo de xenobióticos. As mutações podem ser herdadas, caracterizando o câncer hereditário. Porém na maioria dos casos, o câncer é esporádico, pois as alterações ocorrem espontaneamente com o avanço da idade e influência de fatores ambientais. A frequência das mutações nos genes de suscetibilidade ao câncer pode ser diferente entre as populações. Em Monte Santo-BA, estudos anteriores sugerem que esta população apresenta importantes características que podem contribuir para o aumento de doenças genéticas raras, as quais também poderiam está relacionadas a ocorrência de câncer neste município. OBJETIVO: Avaliar a suscetibilidade genética ao câncer esporádico e iden-tificar o perfil de mutações nos casos de câncer hereditários. MATERIAIS E MÉTODOS: A amostra é composta por 118 pacientes com diagnóstico de câncer (casos) e 286 sem história pessoal de câncer (controles). Dos casos 15 indivíduos tinham critérios para câncer hereditário e foram avaliados através de um painel mutigênico composto por 17 genes de suscetibilidade à diferentes tipos de câncer com perfil hereditário. E 103 com perfil de câncer esporádico (casos) bem como nos 286 controles foram estudados 20 polimorfismos do tipo INDEL em genes de suscetibilidade ao câncer e 64 marcadores informativos de ancestralidade. A ancestralidade foi estimada através do programa STRUCTURE e as análises estatísticas com uso do software R v3.1. Os participantes assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e responderam ao questionário. RESULTADOS: A análise de ancestralidade genética confirmou que a população é mis-cigenada e apresenta elevada contribuição europeia, seguida de africana e ameríndia (66,7%, 21,2% e 12,1%, respectivamente) e não houve diferença estatística entre casos e controles. O câncer foi associado ao risco aumentado para aqueles indivíduos com genótipos: Ins/Ins no polimorfismo TP53 (rs17878362) (p=0,027, OR=2,05 e IC=1,1-4,0), e ao genótipo Del/Ins + Ins/Ins no polimorfismo HLA-G (rs371194629) (p= 0,0078, OR=2,9 e IC=1.35 – 6,61) e efeito protetor para aqueles com genótipo Ins/Ins no polimorfismo PAR1 (rs11267092) (p=0,000587 OR=0,39 e IC= 0,23 – 0,66). No grupo com perfil de cancer hereditário foi encontrada a mutação patogênica MUTYH p.(Gly396Asp) em um paciente com melanoma e história familiar para esse tipo de câncer. CONCLUSÕES: Os resultado sugerem que nesta população miscigenada a ocorrência de câncer esporádico foi associado a três polimorfismos em genes de suscetibilidade. A mutação patogênica no gene MUTYH pode explicar a ocorrência de câncer de pele com história familiar mas, estudos adicionais são necessários.
Abstract: INTRODUCTION: Cancer is a genetic disease caused by mutations in genes that codify proteins important in maintain cellular homeostasis, likewise those that control the cell cycle , repair genes and those that do xenobiotic metabolism. The mutations can be in-herited, characterizing the hereditary cancer. Though, most cancer cases are sporadic, with aging process as well environmental factors. Mutations frequencies in cancer sus-ceptibility genes can be different among populations. In Monte Santo-BA, previous stud-ies suggested that this population has important aspects that contribute to the increasing of rare genetic disorders, which also could be associated with the incident of cancer in this county. OBJECTIVE: Evaluate the genetic susceptibility to sporadic cancer and identify the mutation profile in hereditary cancer cases. MATERIALS AND METH-ODS: The sampling was made-up of 118 patients diagnosed with cancer (cases) and 286 individuals without personal history of cancer (controls). Fifteen individuals among the cases were in hereditary cancer criteria and were assessed with a multigenic panel of 17 susceptibility genes associated with different types of hereditary cancer. One-hundred and three cases with sporadic profile and 286 controls were assessed by the analysis of 20 INDEL polymorphisms in cancer susceptibility genes besides sixty-four ancestry in-formative markers. The ancestry was estimated with STRUCTURE package and the sta-tistical analysis were done with R software v3.1. All participants signed an informed con-sent and answer a standardized questionnaire. RESULTS: Ancestry genetic analysis con-firmed that the population is admixed and has high European contribution, followed by African and Amerindian ancestry (66.7%, 21.2% and 12.1%, respectively) with no statis-tical differences between cases and controls. The cancer was associated with increasing in risk to those with the next genotype: Ins/Ins polymorphism in TP53 (rs17878362) (p=0.027, OR=2.05 and CI=1.1-4.0), and Del/Ins + Ins/Ins polymorphisms in HLA-G (rs371194629) (p= 0.0078, OR=2.9 and CI=1.35 – 6.61); and protection effect to those with the genotypes Ins/Ins polymorphism in PAR1 (rs11267092) (p=0.000587 OR=0.39 and CI= 0.23 – 0.66). In the group with profile of hereditary cancer was found a path-ogenic mutation MUTYH p.Gly396Asp in one patient with personal and familial history of melanoma. CONCLUSION: The results suggest that in this admixed population the occurrence of sporadic cancer is associated with three polymorphisms in susceptibility genes. Pathogenic mutation in MUTYH gene can explain the occurrence of skin cancer in individuals with familial history, though additional studies are needed.
Keywords: Polymorphisms
Cancer
Ancestry
Genetics of populations
keywords: Polimorfismos
Câncer
Ancestralidade
Genética Populacional
Issue Date: 2018
Publisher: Instituto Gonçalo Moniz
Citation: OLIVEIRA, Polyanna Carôzo de. Suscetibilidade genética ao câncer hereditário e espotádico na população de Monte Santo-BA. 2018. 82 f. Tese (Doutorado em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativa) - Instituto Gonçalo Moniz, Fundação Oswaldo Cruz, Salvador, 2018.
Date of defense: 2018
Place of defense: Salvador/Ba
Department: Coordenação de Ensino
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto de Pesquisas Gonçalo Moniz
Program: Pós-Graduação em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativa
Copyright: open access
Appears in Collections:BA - IGM - Teses de Doutorado

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