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Title: Gelatinases MMP-2 e MMP-9 como Biomarcadores de Evolução entre as Formas Clínicas e Ativadores Alternativos da Interleucina (IL)-1B na Doença de Chagas
Advisor: Oliveira, Rodrigo Corrêa de
Members of the board: Oliveira, Rodrigo Corrêa de
Monte Neto, Rubens Lima do
Reis, Jordana Grazziela Alves Coelho dos
Vieira, Joseli Lanne
Cunha Neto, Edecio
Authors: Medeiros, Nayara Ingrid
Coadvisor: Estanislau, Juliana de Assis Silva Gomes
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Abstract: A doença de Chagas ou Tripanossomíase Americana é uma doença parasitária tropical causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. A doença de Chagas humana tem uma apresentação clínica variável. A fase aguda é caracterizada por alta parasitemia, que geralmente é facilmente detectada pelo exame direto do sangue. A fase crônica, geralmente inicia-se com uma forma clínica longa, assintomática ou latente, chamada de forma indeterminada (IND). Enquanto a maioria dos pacientes infectados pelo T. cruzi persistem em IND para sempre, cerca de 40% deles, 10-30 anos após a infecção inicial, podem desenvolver lesões em diferentes órgãos, principalmente no coração, a forma cardíaca (CARD) da doença crônica. Um dos principais desafios na doença de Chagas crônica é identificar um mecanismo de intervenção capaz de predizer a evolução clínica de IND para CARD ou minimizar os efeitos do desenvolvimento da fibrose no coração. Portanto, um esforço significativo é dado à identificação de biomarcadores moleculares que podem ser usados para prever a evolução da doença e que podem ser usados como um prognóstico clínico. Outro ponto importante está na resposta imune entre as formas clinicas que é bastante diferente. Considerando que um biomarcador de evolução clinica ideal também pode influenciar a resposta imune durante a morbidade, as metaloproteinases de matriz (MMPs) tem recebido destaque. As MMPs são um grupo de endopeptidases dependentes de zinco que controlam a síntese e degradação da matriz extracelular por clivagem de colágeno, laminina e citocinas, como a interleucina (IL)-1 . O desequilíbrio entre MMPs e seus inibidores teciduais (TIMPs) está envolvido em algumas doenças que abrangem a inflamação crônica, como câncer, artrite e cardiopatias. Além disso, conversão do precursor inativo pro-IL-1 em peptídeo IL-1V é controlada por via dependente da caspase-1, associada aos inflamassomas. Porém, outros mecanismos independentes de caspase-1 mediados por proteases, especialmente como MMPs, já foram descritos. Nós dosamos a concentração plasmática das MMPs e TIMPs em dois tempos em uma coorte com pacientes com diferentes formas clinicas da doença de Chagas para caracterizarmos biomarcadores de evolução, usando ensaio milliplex. Também analisamos a expressão das MMPs, citocinas e moléculas da via clássica de ativação da IL-1 em células da imunidade inata, por citometria de fluxo, para avaliar se as MMPs têm influencia como via alternativa de ativação da IL-1 . A MMP-2 mostrou-se um biomarcador para a fibrose de substituição no remodelamento precoce e um preditor sensível para alterações iniciais em pacientes IND que podem evoluir para a forma clínica cardíaca. A MMP-9 parece ser um biomarcador para fibrose tardia e remodelação cardíaca grave em pacientes CARD. Propomos que eventuais dosagens de gelatinases no manejo clínico, aliadas a avaliações da fisiologia do coração, possam ser um importante preditor para o prognóstico da doença e facilitar medidas preventivas em pacientes com doença de Chagas. Demonstramos, também, que as gelatinases parecem envolvidas de forma diferente com as vias de ativação da IL-1 em células de pacientes com formas clínicas distintas da doença de Chagas. Contudo, mecanismos moleculares dessas vias devem ser melhor caracterizados para reforçar esse achado.
Abstract: Chagas disease or American Trypanosomiasis is a tropical parasitic disease caused by the protozoan Trypanosoma cruzi. Human Chagas disease has a variable clinical presentation. The acute phase is characterized by high parasitemia, which is usually easily detected by direct examination of the blood. The chronic phase usually begins with a long, asymptomatic or latent clinical form, called indeterminate (IND). While most T. cruzi-infected patients persist in IND forever, about 40% of them, 10-30 years after initial infection, may develop lesions in different organs, especially in the heart, the cardiac form (CARD) of the chronic disease. One of the main challenges in chronic Chagas disease is to identify an intervention mechanism capable of predicting the clinical evolution of IND to CARD or to minimize the effects of the development of fibrosis in the heart. Therefore, a significant effort is made to identify molecular biomarkers that can be used to predict disease progression and that can be used as a clinical prognosis. Another important point, is the immune response between the clinical forms that is different. Considering that a ideal biomarker of clinical evolution may also influence the immune response during morbidity, matrix metalloproteinases (MMPs) have been highlighted. MMPs are a group of zinc dependent endopeptidases that control the synthesis and degradation of the extracellular matrix by cleavage of collagen, laminin and cytokines such as interleukin (IL)-1 . The imbalance between MMPs and their endogenous inhibitors (TIMPs) is involved in some diseases that include chronic inflammation, such as cancer, arthritis and heart diseases. In addition, conversion of the inactive precursor pro-IL-1 to IL-1V peptide is controlled by the caspase-1 dependent pathway, associated with inflammasomes. However, other independent mechanisms of caspase-1 mediated by proteases, especially as MMPs, have been described. We measured the plasma concentration of MMPs and TIMPs in two times in a cohort with patients with different clinical forms of Chagas disease to characterize evolution biomarkers using multiplex assay. We also analyzed the expression of MMPs, cytokines and molecules of the classic IL-1 activation pathway in cells of innate immunity by flow cytometry to assess whether MMPs have influence as an alternative route of IL-1 activation. MMP-2 has been shown to be a biomarker for replacement fibrosis in early remodeling and a sensitive predictor for early changes in IND patients that may progress to cardiac clinical form. MMP-9 appears to be a biomarker for late fibrosis and severe cardiac remodeling in CARD patients. We propose that dosages of gelatinases in the clinical management, associated with evaluations of the physiology of the heart, can be an important predictor for the prognosis of the disease and facilitate preventive measures in patients with Chagas disease. We have also shown that gelatinases seem to be involved in different pathways of IL-1 activation in cells from patients with distinct clinical forms of Chagas disease. However, molecular mechanisms of these pathways should be better characterized to reinforce this finding.
Keywords: Chagas disease
Biomarkers
MMPs
keywords: Doença de Chagas
Biomarcadores
MMPs
Issue Date: 2019
Citation: MEDEIROS, Nayara Ingrid. Gelatinases MMP-2 e MMP-9 como Biomarcadores de Evolução entre as Formas Clínicas e Ativadores Alternativos da Interleucina (IL)-1B na Doença de Chagas. 2019. 94 f. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde)-Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Instituto René Rachou, Fundação Oswaldo Cruz, Belo Horizonte, 2019.
Date of defense: 2018
Place of defense: Belo Horizonte/MG
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto René Rachou. Belo Horizonte, MG, Brasil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Universidade de São Paulo. São Paulo, SP, Brasil
Program: Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde
Copyright: restricted access
Appears in Collections:MG - IRR - PPGCS - Teses de Doutorado

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