Estudo pré-clínico de complexos de ouro (Au) como metalofármacos antileishmania e antitumoral

Abstract

As leishmanioses e o câncer são doenças complexas, com amplo espectro de manifestações clínicas e que dependem da quimioterapia para seu controle. As opções de tratamento para essas doenças são limitadas e possuem diversas desvantagens como alto custo e toxicidade, fazendo com que a busca por novos fármacos seja prioridade. Neste trabalho investigamos a atividade e modo de ação de complexos de ouro (AuI) que foram sintetizados com base na auranofina, um fármaco que tem atividades antileishmania e antitumoral descritas. Com o objetivo de implementar um modelo in vivo de baixo custo e fácil manutenção para o estudo de vias supressoras de tumores e compostos antitumorais, usamos planárias da espécie Schmidtea mediterranea. Os 24 complexos de ouro(I) estudados possuem potente atividades antileishmania e antitumoral, com CI50 entre 0,5 e 4,2 μM em amastigotas de Leishmania infantum e 0,1 e 5,7 μM em linhagem celular derivada de melanoma murino. Os compostos AdO Et e AdT Et causam estresse oxidativo nos parasitos, gerando espécies reativas de oxigênio diretamente ou causando seu acúmulo por inibição da enzima tripanotiona redutase e dano mitocondrial. Estes complexos foram capazes de reduzir o tamanho de lesão e carga parasitária em modelo murino de leishmaniose cutânea. Além disso, a combinação de AdT Et e miltefosina foi capaz de reduzir o tempo de tratamento pela metade. O estudo destes complexos utilizando planárias nos permitiu observar que eles causam alterações no ciclo celular, reduzindo taxas de mitose e aumentando taxas de apoptose em animais saudáveis. Em planárias cuja P53 foi silenciada, observamos que os compostos AdO Et e AdT Et aumentaram a sobrevida dos animais, por agirem inibindo a via de apoptose independente de P53. Os resultados deste trabalho indicam que os complexos de ouro(I) estudados são promissores agentes antileishmania e antitumorais. Sua comprovada eficácia in vivo, aliado a parâmetros toxicológicos e farmacocinéticos favoráveis, encorajam o desenvolvimento de alternativas para tratamento das leishmanioses e câncer, contribuindo com a expansão do restrito arsenal terapêutico.