Polimorfismos no gene da cicloxigenase-2 e câncer de mama: impactos sobre a resposta terapêutica e a evolução clínica

Abstract

O curso clínico do câncer de mama é altamente variável e, nesse contexto, a busca por novos biomarcadores que possam auxiliar na predição de resposta é essencial. O presente estudo teve como objetivo avaliar o impacto dos polimorfismos mais frequentes do gene PTGS2 (rs689465, rs689466, rs20417 e rs20417) e seus haplótipos sobre a resposta terapêutica e a sobrevida do câncer de mama. O estudo envolveu uma coorte de mulheres brasileiras com câncer de mama unilateral e não metastático (N = 1038), que foram submetidas à ressecção tumoral (N = 713) ou à quimioterapia neoadjuvante (N = 325) como primeira abordagem terapêutica. O DNA genômico foi extraído de amostras de sangue periférico, e utilizado para genotipagem dos polimorfismos pelas técnicas de PCR em tempo real e PCR-RFLP. A distribuição genotípica foi avaliada quanto à aderência ao princípio de Hardy-Weinberg, e os genótipos individuais foram usados para inferência dos haplótipos. Os desfechos primários avaliados foram: resposta patológica à quimioterapia neoadjuvante, sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG). A associação entre genótipos ou haplótipos e variáveis histopatológicas ou desfechos de reposta patológica foi avaliada pelas razões de chance (OR) e seus respectivos intervalos de confiança de 95% (IC95%), com ajuste para covariáveis em modelos de regressão logística. O impacto dos genótipos ou haplótipos nas curvas de SLD e SG foi avaliado pelo método de KaplanMeier, em modelos multivariados de regressão de riscos proporcionais de Cox com cálculo das razões de risco ajustadas (HR) e respectivos IC95%. A presença do alelo variante C do polimorfismo rs5275 foi associada com parâmetros de pior prognóstico como linfonodo positivo (OR = 1,33; IC95% = 1,01 – 1,74) e estadiamento ≥ IIB (OR = 1,43; IC95% = 1,09 – 1,88). O haplótipo *2, que contém o alelo C de rs5275 foi associado a aumento no risco de recorrência do câncer de mama (HR = 2,12; IC95%= 1,2 – 3,8), com ajuste para estadiamento e grau tumoral, na curva de SLD. Este efeito foi mantido quando avaliado após estratificação da população em função da subclassificação biológica dos tumores em subtipos luminais (HR = 2,13; 95%CI = 1,1 – 4,3) ou HER-2/ triplo negativos (HR = 3,6, 95%CI = 1,2 – 10,4), ajustado para as mesmas covariáveis. Os resultados indicam que o haplótipo *2 é um bom preditor independente de recorrência do câncer de mama, podendo contribuir para melhorar a avaliação prognóstica da doença. A presença do haplótipo *3 (GACC) favoreceu a Resposta Tumoral Completa (RTC) (OR = 2,6; 95%IC = 1,2 – 5,8) e a Resposta Patológica Completa (RPC) (OR = 2,6; 95%IC = 1,02 – 6,8), com ajuste para subclassificação biológica, sugerindo que a caracterização dos haplótipos PTGS2 possa contribuir para identificar indivíduos com melhores chances de resposta à quimioterapia neoadjuvante.