Modulação da atividade de Monooxigenases Hepáticas (CYP1A, 2B e 2E) pela vacina Pertussis em Camundongos C57BL6.

Abstract

No homem e em animais de laboratório, tem sido observado que infecções e estímulos inflamatórios podem causar alterações na cinética de fármacos e, em alguns casos, levar ao aparecimento de efeitos adversos (Morgan, 2000). A teofilina, por exemplo, atinge concentrações plasmáticas muito mais elevadas quando administrada a crianças asmáticas infectadas com vírus influenza ou vacinadas contra o mesmo. (Morgan, 2000; Ansher, 1991). Os fármacos são, em sua grande maioria, biotransformados por vias metabólicas hepáticas, entre as quais destacam-se as enzimas microssomais, citocromos P450 (monooxigenases) (Ingelman-Sundberg et al, 2000). Os genes das enzimas citocromo P450 parecem ser modulados de forma diferenciada pela inflamação e infecções. Alguns estudos in vivo mostraram, em modelos de infecção/inflamação em ratos, que diversas P450 expressos de forma constitutiva sofrem uma diminuição da expressão no fígado. (Morgan, 1997). Aparentemente os efeitos da inflamação ou da infecção na expressão e atividade de citocromos P450 são seletivos em relação às enzimas e dependentes da natureza do estímulo inflamatório. Podem ser encontrados na literatura vários trabalhos relatando uma inibição no metabolismo hepático de fármacos após a administração de vacinas e agentes indutores de interferon em animais e humanos. Ainda não são bem conhecidos, os mecanismos envolvidos nessa inibição e a relação desse fenômeno com efeitos adversos ocorridos após a imunização (Ansher S,1991). Neste trabalho investigamos os efeitos dos da vacina pertussis sobre a atividade de monooxigenases hepáticas em camundongos C57BL6, machos e fêmeas, ao longo de 3 semanas que se seguiram ao tratamento e comparamos também os efeitos da vacina pertussis com os da endotoxina da bactéria E.coli na modulação das CYPs hepáticas. Após o tratamento por via intraperitoneal com a vacina pertussis (1, 2, 5, 7, 14 e 21 dias após a administração) ou com o LPS de E.coli (1 e 7 dias após a administração), os animais foram sacrificados por deslocamento cervical sendo o fígado imediatamente retirado e a fração microssomal preparada por homogeneização e duas ultracentrifugações (100.000 g por 60 minutos) sucessivas. As atividades de reações marcadoras de isoenzimas CYPs - das subfamílias 1A (EROD), 2B (BROD) e 2E (PNP hidroxilase) – foram medidas nos microssomos hepáticos de camundongos machos e fêmeas tratados com a vacina, com o LPS de E.coli, ou com seus respectivos controles. Os resultados mostraram que a vacina pertussis causou acentuada depressão das atividades de monooxigenases hepáticas (EROD, BROD e PNP hidroxilase) 24 horas após o tratamento. Nos dias subseqüentes houve uma recuperação parcial que foi no entanto seguida de nova queda da atividade que atingiu os níveis mais baixos por volta do 7° dia após a injeção, permanecendo deprimida em relação aos controles pelo menos até o 21° dia pós-administração. As fêmeas foram mais susceptíveis aos efeitos inibitórios da vacina sobre as atividades das monooxigenases. A diferença entre o curso temporal da inibição observada nos animais tratados com a vacina pertussis e com o LPS de E.coli, sugere que a modulação da atividade de CYPs pela vacina pertussis, na sua fase inicial, seria mediada pela endotoxina nela contida (resposta rápida, 24 – 48 horas), resultando porem a depressão posterior (resposta máxima aos 7 dias) de efeitos da toxina pertussis.