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AVALIAÇÃO DO POLIMORFISMO GENÉTICO DE TLR9 EM PACIENTES COM LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
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Abstract in Portuguese
Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) é uma doença autoimune sistêmica na qual a principal alteração está relacionada à ativação policlonal de linfócitos B com a produção de uma ampla variedade de autoanticorpos dirigidos contra componentes nucleares, citoplasmáticos, de superfície celular e moléculas solúveis do plasma. Fatores genéticos têm sido implicados na patogênese dessa patologia. TolI-like receptor 9 (TLR9) é um importante componente do sistema imune inato que reconhece sequências não metiladas CpG de DNA e a sua presença foi associada com o desenvolvimento de anticorpos anti-DNA dupla fita. Investigar a prevalência de mutações pontuais (SNPs) (-1237 C>T, +1174 A>G, +2848 G>A) em um grupo de pacientes com LES brasileiros e estudar a sua associação com manifestações clínicas da doença. 158 pacientes diagnosticados com LES, com base nos critérios do ACR (1997), foram incluídos no estudo. Todos os SNPs foram identificados através de sequenciamento de fragmentos no gene do TLR9. As sequências foram analisadas usando o software SeqScape@ 5.1. Esse estudo foi aprovado pelo comitê de ética de nossa instituição. A frequência genotípica encontrada na população estudada foi de 56,3,37,3 e 6,3% para TT, CT e CC, respectivamente, na posição -1237,38,6,41,1, e 20,3% para GG, GA e AA, respectivamente, para a posição +1174, e 23,4, 45,6 e 31,0% para AA, AG e GG, respectivamente, para a posição +2848. A frequência alélica na posição -1237 foi de 74,95 e 24,25% para T e C, respectivamente, na posição +1174 foi de 59,15 e 40,85%, respectivamente para G e A e na posição +2848 foi de 46,2 e 53,8% para A e G, respectivamente. As frequências genotípicas de todos os SNPs se apresentaram em equilíbrio de Hardy-Weinberg. Avaliando a associação entre polimorfismos e sinais clínicos foi encontrada uma correlação entre a homozigose do alelo C na posição -1237 e psicose (P< 0,01). Da mesma forma, homozigose do alelo G na posição +2848 foi associada com eritema discóide. Esses dados mostram que SNPs no gene do TLR9 podem estar associados com o desenvolvimento de sintomas clínicos específicos em pacientes com LES.
Abstract
Systemic lupus erythematosus (SLE) is a multisystemic autoimmune disease secondary to a failure of the immune system leading to a polyclonal activation of B cells with the production of a broad range of autoantibodies directed against nuclear and cytoplasmic components, and plasmic soluble molecules. Genetic background has been implicated as contributing factor for its development. Toll-like receptor 9 (TLR9) is an important component of the innate immune system that recognizes unmethylated CpG-DNA and its presence has been associated with the development of anti-dsDNA autoantibodies in a murine model of SLE. OBJECTIVE; To investigate the prevalence of TLR9 single nucleotide polymorphisms (SNPs) (-1237 C>T, +1174 A>G, +2848 G>A) in a group of Brazilian SLE patients and to study its association with clinical manifestation of the disease. METHODS; An unselected group of a hundred and fifty eight patients with SLE based on the American College of Rheumatology criteria was included in the study. All SNPs were identified by sequencing fragments of the TLR9 gene. The sequences were analyzed using SeqScape® 5.1 software. The study was approved by the Ethics Committee of our institution. RESULTS; The overall genotype frequencies in the studied population were 56.3, 37.3, and 6.3% for TT, CT and CC respectively, at position -1237; 38.6, 41.1 and 20.3% for GG, GA and AA, respectively, at position +1174; and 23.4, 45.6 and 31.0% for AA, AG and GG, respectively, at position +2848. The allele frequencies at position -1237 were 74,9 and 24.1% for T and C, respectively, at position +1174 they were 59.2 and 40.8% for G and A, respectively, at position +2848 they were 46.2 and 53.8% for A and G, respectively. Frequency of genotype distributions in all SNPs met Hardy-Weinberg’s expectation. There was an association between homozygosis of allele C at position -1237 and psychosis (p<0.01). Likewise, homozygosis of allele G at position +2848 was associated with discoid rash (p<0.05). CONCLUSION; These data show that TLR9 SNPs may be associated with the development of specific clinical symptoms in patients with SLE.
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