Recorrências na malária por Plasmodium vivax: variabilidade na enzima do complexo citocromo P450 2D6 (CYP2D6) e sua influência na falha terapêutica por primaquina

Abstract

Plasmodium vivax representa um grande desafio para a eliminação da malária devido à sua capacidade de causar infecções recorrentes, a partir da reativação de parasitos latentes no fígado, os hipnozoítos. A primaquina (PQ) é o único medicamento antimalárico aprovado com efeito hipnozoiticida e sua eficácia depende da ativação metabólica pela enzima do complexo citocromo P450 2D6 (CYP2D6). Estudos recentes sugerem que a função reduzida de CYP2D6, causada por polimorfismos na enzima, leva à falha terapêutica da PQ, comumente administrada com a cloroquina, no tratamento para cura radical da malária por P. vivax. Aqui, analisamos as implicações da variabilidade genética do gene CYP2D6 nas falhas terapêuticas por PQ na comunidade de Rio Pardo, área de transmissão instável de malária no estado do Amazonas. Na área de estudo, as recorrências de P. vivax foram responsáveis por aproximadamente 18% dos casos clínicos relatados anualmente (2003 e 2013). A prevalência de indivíduos com atividade reduzida de CYP2D6 (fenótipos gPM, gIM e gNM-S) foi de 25,4% (64/252 indivíduos). Para avaliar a associação entre CYP2D6 e o número de recorrências na malária por P. vivax, um modelo de Regressão Binomial Negativo foi ajustado para local e tempo de residência na área endêmica de malária. Um achado importante foi que indivíduos com níveis reduzidos de atividade de CYP2D6 apresentaram o dobro do risco de recorrência em comparação a indivíduos com enzima funcional (gNM-S e gUM) (Razão de risco = 1,75, IC 95% 1,2 – 2,6; P = 0,003). O risco de recorrência também foi maior para indivíduos que vivem em áreas ribeirinhas, às margens do rio que atravessa a comunidade (Razão de risco = 2,68, IC 95% 1,9-2,8; P < 0,0001). No entanto, indivíduos que viviam por mais tempo na região amazônica apresentaram um menor risco de recorrência da infecção por P. vivax (Razão de risco 0,97, IC 95% 0,96 – 0,98; P < 0,0001). Quando analisado a influência da atividade reduzida da enzima no tempo de recorrência, o fenótipo de CYP2D6 não influenciou o intervalo entre o episódio inicial e a recorrência (P = 0,357, Teste de Log-rank). Em conjunto, nossos achados têm implicações diretas para o controle da malária, uma vez que foi demonstrado que 25% dos indivíduos, em área de transmissão instável de malária, podem não responder adequadamente ao tratamento com PQ-CQ devido à redução da atividade de CYP2D6. Além disso, sugerimos que: a resposta imune individual e a exposição à transmissão da malária modulam e influenciam a susceptibilidade a recorrências por P. vivax, em pacientes com atividade reduzida da enzima. Essa associação pode ser válida como resultado para a otimização do uso de antimaláricos, sugerindo a terapia individualizada, com ajuste da dosagem de PQ e acompanhamento do paciente, como alternativa eficaz para o controle e eliminação dos hipnozoítos de P. vivax.