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Title: Atividade antimalárica, espectro e mecanismo de ação de compostos de rutênio e platina com a cloroquina
Advisor: Soares, Milena Botelho Pereira
Members of the board: Gonçalves, Marilda de Souza
Teixeira, Maria Cristina Aquino
Guimarães, Elisalva Teixeira
Authors: Macedo, Taís Soares
Coadvisor: Moreira, Diogo Rodrigo Magalhães
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Abstract: INTRODUÇÃO: A malária é uma das doenças infecciosas de maior incidência e que mais leva a óbito no mundo. Os medicamentos disponíveis são capazes de combater o parasita no ciclo intraeritrocítico, no entanto há cepas resistentes ao tratamento com quinolinas e temisininas. Além disso, os medicamentos em uso clínico não eliminam as formas sexuadas do parasita, responsáveis pela transmissão, nem os hipnozoítos, fase hepática latente causadora das recidivas da doença. Em virtude disso, é necessário identificar novos fármacos antimaláricos. Dentre as classes de moléculas com potencial terapêutico antimalárico, os complexos com metais de transição se destacam como possíveis candidatos. OBJETIVO:Identificar potenciais fármacos antiparasitários para o tratamento da malária, com base em moléculas do tipo complexos metálicos com a cloroquina. MATERIAL E MÉTODOS: Em relação ao metal utilizado, o átomo de rutênio está presente nos compostos MCQ, FCQ, BCQ,FFCQ e a platina nos compostos WV-90, WV-92, WV-93, WV-94. Dois complexos sem a presença da cloroquina na sua composição, FCL e WV-48, também foram testados como antimaláricos. RESULTADOS: A inibição do crescimento in vitro no ciclo eritrocítico das cepas 3D7 (sensível à cloroquina) e W2 (resistente à cloroquina) do Plasmodium falciparum revelou que os complexos sem cloroquina não apresentaram atividade em concentrações inferiores à 3.0 μM. Entretanto, a incorporação da cloroquina na composição de complexos de platina e rutênio resultou em compostos com atividade antiparasitária em concentrações abaixo de 1.0 μM. Portanto, a presença da cloroquina se mostrou essencial para a atividade antimalárica. Quando a potência e seletividade in vitro dos complexos metálicos foram comparadas à cloroquina, observou-se que nenhum dos complexos metálicos apresentou potência ou seletividade superiores às da cloroquina. Em trofozoítos, os complexos de rutênio apresentaram uma ação parasiticida mais rápida que a cloroquina, enquanto que os complexos de platina apresentaram uma ação mais lenta que os de rutênio, mostrando um perfil mais similar à cloroquina. Tal como a cloroquina, os complexos de platina e de rutênio inibiram a polimerização da hemina em β-hematina. Os complexos de rutênio exerceram ação parasiticida em cultura de trofozoítos através da produção de ROS, enquanto que os complexos de platina não induzem de maneira significativa tal produção. Os complexos de platina reduziram a viabilidade da mitocôndria em trofozoítos. Ao contrário da cloroquina, que apresenta um espectro de ação restrito ao ciclo eritrocítico do Plasmodium, tanto os complexos de rutênio quanto os de platina apresentaram um espectro de ação mais amplo, reduzindo a viabilidade de gametócitos do P. falciparum e inibindo a carga parasitária em células infectadas com esporozoítos do P. berguei. Em camundongos infectados com a cepa NK65 do P. berghei o tratamento com complexo MCQ reduziu em 95.1% a parasitemia e em 40% a taxa de mortalidade quando administrado na dose de 50 mg/kg por via intraperitoneal. CONCLUSÃO: Os dados aqui apresentados são de extrema relevância na compreensão de compostos inorgânicos, em especial complexos metálicos, como candidatos a agentes antimaláricos.
Abstract: Malaria is one of the infectious diseases of highest incidence and mortality in the world. Drugs currently available are efficacious against parasites in the blood stage, however there are strains resistant treatments based on quinolones and artemisinines. In addition, these drugs do not eliminate neither the asexual forms responsible for human-to-vector transmission nor the dormant hypnozoites resident in the liver, which are responsible for the relapse of disease. In view of this, novel antimalarial drugs are needed. Among the classes of compounds which holds therapeutic potential, complexes with transition metals are considered of great promise. OBJECTIVE: Identify potential antiparasitic drugs for the malaria treatment, based on metal complex molecules with chloroquine. MATERIAL AND METHODS: Regarding the employed metal, the atom of ruthenium is present in MCQ, FCQ, BCQ and FFCQ compounds, while a platinum atom is present in WV-90, WV-92, WV-93 and WV-94 complexes. Two complexes lacking chloroquine, FCL and WV-48, were also tested as antimalarial agents. RESULTS: The inhibitory activity of in vitro parasite growth in the erythrocytic cycle of 3D7 (chloroquine-sensitive) and W2 (chloroquine-resistant) strains of P. falciparum revealed that complexes lacking chloroquine were devoid activity in concentration up to 3.0 μM. In contrast, incorporating chloroquine in complexes of platinum and ruthenium resulted in compounds with antiparasitic activity in in concentration up to 1.0 μM. Therefore, the presence of chloroquine in the composition of metal complexes is essential for antimalarial activity. When in vitro potency and selectivity indexes of metal complexes were compared to chloroquine, none complexes presented superior potency and selectivity than chloroquine. In trophozoites, ruthenium complexes presented faster killing activity than chloroquine, while platinum complexes displayed slow speed of action than ruthenium complexes, being platinum complexes similar to chloroquine. Like chloroquine, both platinum and ruthenium complexes were able to inhibit polymerization of hemin into -hematin. Ruthenium complexes achieved parasiticidal activity against trophozoites by inducing the production of reactive oxygen species, while platinum complexes were devoid such property. Yet, platinum complexes reduced the mitochondrial viability in trophozoites culture. Unlike chloroquine, which presents a spectrum of action limited to erythrocytic stage, both ruthenium and platinum complexes displayed a wide spectrum of action, by reducing cell viability of gametocytes of P. falciparum and inhibiting parasite burden in cells infected by sporozoites of P. berghei. Mice infected by NK65 strain of P. berghei and treated with MCQ presented highest efficacy among tested complexes, by reducing in 95.1% blood parasitemia and in 40% mortality rate when given in a dose of 50 mg/kg by intraperitoneal route. CONCLUSION: The presented data are very important in understanding of inorganic compounds, in particular metal complexes as candidate antimalarial agents.
Keywords: Plasmodium
Malaria
Chloroquine
Ruthenium
Platinum
keywords: Plasmodium
Malária
Cloroquina
Rutênio
Platina
Issue Date: 2016
Publisher: Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz
Citation: MACEDO, Taís Soares. Atividade antimalárica, espectro e mecanismo de ação de compostos de rutênio e platina com a cloroquina. 2016. 65 f. Tese (Doutorado em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativa) - Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz, Fundação Oswaldo Cruz, Salvador, 2016.
Date of defense: 2016
Place of defense: Salvador/BA
Department: Coordenação de Ensino
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz. Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz
Program: Pós-Graduação em Biotecnologia em Saúde e Medicina Investigativa
Copyright: open access
Appears in Collections:BA - IGM - Teses de Doutorado

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