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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/35556
ANGIOGÊNESE E FIBROSE HEPÁTICA EXPERIMENTAL
Lemos, Queli Teixeira | Date Issued:
2008
Author
Advisor
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract in Portuguese
Na cicatrização dos ferimentos a fase de intensa proliferação vascular (tecido de granulação) constitui um aspecto crucial indicativo da formação do tecido fibroso do reparo. Vários trabalhos recentes têm chamado a atenção para a semelhança deste processo com a patogênese da fibrose hepática. De fato, tem sido demonstrado que a proliferação vascular (angiogênese) ocorre como uma alteração proeminente em várias doenças crônicas fibrosantes do fígado. Os modelos experimentais de fibrose septal induzida pela infecção por Capillaria hepatica no rato, por ligadura do ducto biliar do rato, e pela esquistossomose no camundongo foram recentemente utilizados para demonstrar a estreita relação entre angiogênese e fibrose hepática. O presente trabalho procura investigar, comparativamente, a presença de angiogênese, suas características evolutivas, intensidade e peculiaridades nos modelos experimentais de fibrose hepática mais comumente utilizados. Para tal, cinco modelos diferentes e bem padronizados de fibrose hepática foram escolhidos: a) Fibrose septal induzida pela infecção cm o helminto Capillaria hepatica no rato; b) Fibrose com cirrose, provocada pelo tratamento crônico com o tetracloreto de carbono (CCl4); d) fibrose biliar provocada pela ligadura total do colédoco de ratos; e e) fibrose granulomatosa e periportal produzida em camundongos pela infecção crônica pelo Schistosoma mansoni. A primeira etapa do trabalho consistiu na produção experimental de cada tipo de fibrose hepática. A segunda etapa consistiu na avaliação dos resultados através do estudo qualitativo com técnicas histológicas e imuno-histoquímicas, tendo sido avaliadas: as características dos elementos celulares, matriciais e vasculares. Além da atenção dada ao comportamento do endotélio (fator VIII), da membrana basal vascular (laminina, fibronectina, colágeno tipo IV), paredes vasculares (actina, elastina) e da participação do fator de crescimento do endotélio vascular VEGF, uma atenção especial foi dada ao comportamento dos pericitos, elementos celulares cruciais na fibrogênese e possivelmente a razão de ser da angiogênese, em virtude do seu papel na formação e remodelamento do tecido conjuntivo fibroso. O comportamento da angiogênese, sua intensidade, sua relação sequencial com o depósito de matriz extracelular, foram particularmente consideradas em cada modelo per se, e depois analisada comparativamente. Todos os modelos exibiram angiogênese associada com fibrogênese, sendo que a inter-relação patogenética mais evidente foi sugerida nos modelos da capilaríase e da ligadura do ducto biliar.
Abstract
During wound healing the development of marked vascular proliferation (granulation tissue) represents a crucial phase of the repair process. Recent publications call attention to the main characteristics of this process being present during the pathogenesis of hepatic fibrosis. As a matter of fact, prominent vascular proliferation (angiogenesis) appears associated with fibrosis in chronic hepatic diseases. The experimental models of hepatic fibroses, such as that induced by Capillaria hepatica infection in rats, bile-duct ligation and murine schistosomiasis have been recently used to demonstrate the close relationship between angiogenesis and hepatic
fibrosis. The present investigation concerns a qualitative and comparative study on the presence, evolution, prominence, and peculiarities of angiogenesis in the most common experimental rat models of hepatic fibrosis: a) Capillaria hepatica-induced septal fibrosis; b) pig-serum-induced fibrosis; c) carbon tetrachloride (CCl4)-induced fibrosis with cirrhosis; d) main bile duct ligation, and e) the murine model of chronic granulomatous and periportal fibrosis caused by Schistosoma mansoni infection. First step was concerned with the characterization of cells, vessels, and extra cellular
matrix by histological and immuno-histochemical techniques, being specifically observed the behavior of the endothelium (factor VIII), vascular basement membrane (laminin, fibronectin, type IV collagen), the vascular walls (actin, elastin), and the presence of the vasculo-endothelium growth factor - VEGF). Special attention was paid to the presence of pericytes, a key-element in fibrogenesis, and probably a rational explanation for the role of angiogenesis in hepatic fibrosis, considering the role pericytes are known to play during formation and remodeling of connective fibrous tissue. After analyzing the angiogenesis behavior and intensity, and its sequential relationship with fibrosis production in each model, a comparative study was made. All models studied exhibited prominent angiogenesis, the most evident relationship with hepatic fibrosis formation being exhibited by the Capillaria hepatica and the bileduct ligation models.
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