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03 Saúde e Bem-EstarCollections
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DOENÇA FALCIFORME: BIOMARCADORES LABORATORIAIS E INFLAMATÓRIOS ASSOCIADOS A MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E USO DA HIDROXIURÉIA
Doença falciforme
Inflamação
Marcadores laboratoriais
Manifestações clínicas
Sickle cell disease
Inflammation
Laboratory biomarkers
Clinical manifestations
Guarda, Caroline Conceição da | Date Issued:
2019
Advisor
Comittee Member
Affilliation
Universidade Federal da Bahia. Faculdade de Medicina. Salvador, BA, Brasil / Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Gonçalo Moniz. Salvador, BA, Brasil.
Abstract in Portuguese
INTRODUÇÃO: A doença falciforme (DF) é um grupo de hemoglobinopatias onde a anemia falciforme (AF), caracterizada pela homozigose HbSS, é a forma mais grave, enquanto a hemoglobinopatia SC (HbSC), apesar de menos grave, é a segunda mais prevalente. As manifestações clínicas na DF são heterogêneas, o que faz com que os marcadores laboratoriais e inflamatórios sejam úteis na prática clínica. Diversos mecanismos fisiopatológicos foram propostos ao serem associados as manifestações clínicas e ao envolvimento inflamatório sistêmico da doença. O tratamento da DF consiste, principalmente, no uso da hidroxiureia (HU), que é capaz de melhorar os marcadores laboratoriais e reduzir as manifestações clínicas. OBJETIVO: Investigar marcadores inflamatórios e laboratoriais associados a manifestações clínicas na DF, bem como ao uso da HU. MÉTODOS: O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa (CAAE: 52280015.1.0000.0048), as análises laboratoriais foram desenvolvidas por métodos automatizados e os pacientes são acompanhados na Fundação de Hematologia e Hemoterapia do Estado da Bahia (HEMOBA). RESULTADOS: O primeiro manuscrito teve a casuística de 181 pacientes com DF (126 HbSS e 55 HbSC), no qual foram comparadas as alterações clínicas e laboratoriais presentes nos dois genótipos. Nossos resultados sugerem que os indivíduos com AF apresentam anemia, hemólise, leucocitose e inflamação de forma mais proeminente, bem como maior frequência de complicações clínicas, enquanto os pacientes HbSC apresentam menos hemólise e complicações clínicas. No segundo manuscrito investigou-se a associação entre as manifestações clínicas e o perfil lipídico em um grupo de 126 pacientes com AF. Observou-se a associação entre o histórico de pneumonia e níveis elevados de colesterol total; úlcera de perna e níveis reduzidos de lipoproteína de baixa densidade (LDL) e crises de dor e níveis elevados de lipoproteína de alta densidade (HDL). Observou-se também a associação entre níveis elevados de colesterol total, LDL e HDL com marcadores de hemólise e concentração de HbF, o que foi confirmado nas análises de correlação entre os indivíduos com pneumonia e crise de dor. No terceiro manuscrito foram estudados 43 indivíduos com AF, sendo investigados os níveis plasmáticos de interleucina-8 (IL-8) e a presença do polimorfismo rs4073 o gene CXCL8. Os resultados sugeriram que os indivíduos portadores do alelo A apresentaram níveis elevados de IL-8, que também estiveram associados a marcadores de inflamação e hemólise. Além disso, níveis diminuídos de IL-8 também estiveram associados a ocorrência de esplenomegalia. No quarto e último manuscrito desta tese, investigou-se o efeito do tratamento com HU nos monócitos dos pacientes com AF. Foram incluídos 37 pacientes, dos quais 17 estavam sob tratamento com HU e 20 sem uso da medicação. Os resultados mostraram que a HU foi capaz de reduzir a contagem de monócitos no sangue periférico, reduzir a frequência de monócitos clássicos (CD14++CD16-) e aumentar a de monócitos não clássicos (CD14dimCD16+). A HU também teve influencia na produção de citocinas, como o TNF-α, IL-1β, IL-6 e de fator tecidual (FT) pelos monócitos, bem como na polifuncionalidade destas células. Os resultados ainda sugeriram a associação entre os monócitos que produzem FT e a ocorrência de vaso-oclusão e que os monócitos clássicos podem ser responsáveis por produzir citocinas e FT na AF. CONCLUSÕES: Os resultados obtidos corroboram com estudos prévios sobre os aspectos clínicos e inflamatórios da DF, além de demonstrar associações novas entre os mecanismos fisiopatológicos da doença, marcadores laboratoriais e moléculas pró-inflamatórias.
Abstract
INTRODUCTION: Sickle cell disease (SCD) is a group of hemoglobinopathies and sickle cell anemia (SCA), characterized by HbSS homozygous, is the most severe form, while SC hemoglobinopathy (HbSC) is milder. Clinical manifestations in SCD are heterogeneous, thus, laboratory and inflammatory biomarkers are very useful in the clinical practice. Several pathophysiological mechanisms were suggested as significant associations were found with clinical manifestations and systemic inflammatory involvement of the disease. Therapy for SCD is based on hydroxyurea (HU), capable to improve laboratory biomarkers as well as to reduce clinical manifestations. OBJECTIVE: Investigate laboratory and inflammatory biomarkers associated to clinical manifestations in SCD as well as HU therapy. METHODS: This study was approved by the Institutional Research Board (CAAE: 52280015.1.0000.0048), laboratory analyses were carried by automated methods and patients were followed-up at the Bahia Hemotherapy and Hematology Foundation (HEMOBA). RESULTS: In the first manuscript we included 181 SCD patients (126 HbSS and 55 HbSC) and we compared the groups based on each genotype. Our results suggest that SCA individuals more prominent exhibit anemia, hemolysis, leukocytosis and inflammation as well as increased frequency of clinical manifestations, while HbSC individuals exhibit less hemolysis and clinical complications. In the second manuscript we investigated among the 126 SCA individuals the association between clinical manifestations and lipid profile. History of pneumonia was found to be associated with higher total cholesterol levels, leg ulcers were associated with decreased low density lipoprotein (LDL) and pain crises were associated with increased high density lipoprotein (HDL). We also found associations between total cholesterol, LDL and HDL levels with hemolysis biomarkers as well as HbF levels, which was confirmed by the correlation analyses between individuals with previous history of pneumonia and pain crises. In the third manuscript 43 SCA patients were included and we evaluated interleukin-8 (IL-8) plasma levels as well as the rs4073 polymorphism. We verified that individuals carriers of the A allele have increased IL-8 levels, which was also associated with biomarkers of inflammation and hemolysis. In addition, lower IL-8 levels were associated with previous history of splenomegaly. In the last manuscript we investigated the effect of HU treatment on monocytes of SCA patients. Thirty seven patients were included, 17 were undergoing HU therapy while 20 were not receiving the medication. Our results suggest that HU was capable to decrease monocyte counts in peripheral blood, decrease classical monocytes (CD14++CD16-) frequency and increase non-classical monocytes (CD14dimCD16+). HU also decreased TNF-α, IL-1β, IL-6 and tissue factor (TF) production by the monocytes, as well as their polyfunctionality. Monocytes producers of TF were found to be associated with vaso-occlusion, in addition, classical monocytes are responsible for multiple cytokine production. CONCLUSIONS: Our data corroborate with previous studies regarding inflammatory and clinical aspects of
SCA, in addition new associations between physiopathological mechanisms, laboratory biomarkers and pro-inflammatory molecules were found.
Keywords in Portuguese
Anemia falciformeDoença falciforme
Inflamação
Marcadores laboratoriais
Manifestações clínicas
Keywords
Sickle cell anemiaSickle cell disease
Inflammation
Laboratory biomarkers
Clinical manifestations
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