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04 Educação de qualidade
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EFFICIENT IDENTIFICATION OF NOVEL ANTI-GLIOMA LEAD COMPOUNDS BY MACHINE LEARNING MODELS
Neves, Bruno Junior et al. | Date Issued: 2020
Author
Neves, Bruno Junior
Agnes, Jonathan Paulo
Gomes, Marcelo do Nascimento
Donza, Marcio Roberto Henriques
Gonçalves, Rosângela Mayer
Delgobo, Marina
Souza Neto, Lauro Ribeiro de
Senger, Mario Roberto
Silva Junior, Floriano Paes
Ferreira, Sabrina Baptista
Zanotto Filho, Alfeu
Andrade, Carolina Horta
Affilliation
UniEvangelica. Centro Universitario de Anápolis. LabChem-Laboratório de Cheminformática. Anápolis, GO, Brasil / Universidade Federal de Gooás. Faculdade de Farmácia. LabMol- Laboratório de Modelagem Molecular e Design de Drogas. Goiânia, GO, Brasil. .
Universidade Federal de Santa Catarina. Centro de Ciências Biológicas. Departamento de Farmacologia. LabCancer - Laboratorio de Farmacologia e Bioquímica do Câncer. Florianópolis, SC, Brasil.
UniEvangelica. Centro Universitario de Anápolis. LabMol- Laboratório de Modelagem Molecular e Design de Drogas. Goiânia, GO, Brasil / Universidade Estadual de Goias. InSiChem Drug Discovery. Anápolis, GO, Brasil.
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Química. LSOPB - Laboratorio de Síntese Orgânica e Prospecção Biológica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal de Santa Catarina. Centro de Ciências Biológicas. Departamento de Farmacologia. LabCancer - Laboratorio de Farmacologia e Bioquímica do Câncer. Florianópolis, SC, Brasil.
Universidade Federal de Santa Catarina. Centro de Ciências Biológicas. Departamento de Farmacologia. LabCancer - Laboratorio de Farmacologia e Bioquímica do Câncer. Florianópolis, SC, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratorio de Bioquímica Experimental e Computacional de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratorio de Bioquímica Experimental e Computacional de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasi
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratorio de Bioquímica Experimental e Computacional de Fármacos. Rio de Janeiro, RJ, Brasi
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Química. LSOPB - Laboratorio de Síntese Orgânica e Prospecção Biológica. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal de Santa Catarina. Centro de Ciências Biológicas. Departamento de Farmacologia. LabCancer - Laboratorio de Farmacologia e Bioquímica do Câncer. Florianópolis, SC, Brasil.
Universidade Federal de Gooás. Faculdade de Farmácia. LabMol- Laboratório de Modelagem Molecular e Design de Drogas. Goiânia, GO, Brasil.
Abstract
Glioblastoma multiforme (GBM) is the most devastating and widespread primary central nervous system tumor. Pharmacological treatment of this malignance is limited by the selective permeability of the blood-brain barrier (BBB) and relies on a single drug, temozolomide (TMZ), thus making the discovery of new compounds challenging and urgent. Therefore, aiming to discover new anti-glioma drugs, we developed robust machine learning models for predicting anti-glioma activity and BBB penetration ability of new compounds. Using these models, we prioritized 41 compounds from our in-house library of compounds, for further in vitro testing against three glioma cell lines and astrocytes. Subsequently, the most potent and selective compounds were resynthesized and tested in vivo using an orthotopic glioma model. This approach revealed two lead candidates, 4m and 4n, which efficiently decreased malignant glioma development in mice, probably by inhibiting thioredoxin reductase activity, as shown by our enzymological assays. Moreover, these two compounds did not promote body weight reduction, death of animals, or altered hematological and toxicological markers, making then good candidates for lead optimization as anti-glioma drug candidates.
Keywords in Portuguese
Câncer
Aprendizado de máquina
Glioblastoma
Modelagem preditiva
Modelo de glioma ortotópico
Reductase de tiadoxiina
 
Keywords
Cancer
Glioblastoma
Machine learning
Predictive modeling
Orthotopic glioma model
Thioredoxin reductase
 
Publisher
Elsevier
Citation
NEVES, Bruno Junior et al. Efficient identification of novel anti-glioma lead compounds by machine learning models. European Journal of Medicinal Chemistry, v. 189, 111981, 14p, 2020.
DOI
10.1016/j.ejmech.2019.111981
ISSN
0223-5234/