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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/44003
HYPERVIRULENCE AND CROSS-RESISTANCE TO A CLINICAL ANTIFUNGAL ARE INDUCED BY AN ENVIRONMENTAL FUNGICIDE IN CRYPTOCOCCUS GATTII
Author
Carneiro, Hellem Cristina Silva
Bastos, Rafael Wesley
Ribeiro, Noelly Queiroz
Gouveia-Eufrasio, Ludmila
Costa, Marliete Carvalho
Magalhães, Thais Furtado Ferreira
Oliveira, Lorena Vívien Neves de
Paixão, Tatiane Alves
Joffe, Luna Sobrino
Rodrigues, Marcio L.
Araújo, Glauber Ribeiro de Sousa
Frases, Susana
Ruiz, Jeronimo Conceição
Marinho, Paula
Abrahão, Jônatas Santos
Resende-Stoianof, Maria Aparecida
Carter, Dee
Santos, Daniel Assis
Bastos, Rafael Wesley
Ribeiro, Noelly Queiroz
Gouveia-Eufrasio, Ludmila
Costa, Marliete Carvalho
Magalhães, Thais Furtado Ferreira
Oliveira, Lorena Vívien Neves de
Paixão, Tatiane Alves
Joffe, Luna Sobrino
Rodrigues, Marcio L.
Araújo, Glauber Ribeiro de Sousa
Frases, Susana
Ruiz, Jeronimo Conceição
Marinho, Paula
Abrahão, Jônatas Santos
Resende-Stoianof, Maria Aparecida
Carter, Dee
Santos, Daniel Assis
Affilliation
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de Micologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de Micologia. Belo Horizonte, MG, Brazil/Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Ribeirão Preto, SP, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de Micologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de Micologia. Belo Horizonte, MG, Brazil/Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Belo Horizonte, MG,Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de Micologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de Micologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de Micologia. Belo Horizonte, MG, Brazil/Department of Medicine. University of Massachusetts Medical School. Worcester, MA, USA
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Patologia Geral. Belo Horizonte, MG, Brazil
Stony Brook University. Long Island, NY, USA
Instituto Carlos Chagas. Fundação Oswaldo Cruz. Curitiba, PR, Brazil/Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Microbiologia Paulo de Góes. Rio de Janeiro RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Laboratório de Ultraestrutura Celular Hertha Meyer. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Laboratório de Ultraestrutura Celular Hertha Meyer. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de vírus. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de vírus. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Microbiologia Paulo de Góes. Rio de Janeiro RJ, Brazil/Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de Micologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
School of Life and Environmental Sciences. University of Sydney. NSW, Australia/Marie Bashir Institute for Infectious Diseases and Biosecurity. University of Sydney. NSW, Australia
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de Micologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de Micologia. Belo Horizonte, MG, Brazil/Universidade de São Paulo. Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Ribeirão Preto, SP, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de Micologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de Micologia. Belo Horizonte, MG, Brazil/Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Belo Horizonte, MG,Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de Micologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de Micologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de Micologia. Belo Horizonte, MG, Brazil/Department of Medicine. University of Massachusetts Medical School. Worcester, MA, USA
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Patologia Geral. Belo Horizonte, MG, Brazil
Stony Brook University. Long Island, NY, USA
Instituto Carlos Chagas. Fundação Oswaldo Cruz. Curitiba, PR, Brazil/Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Microbiologia Paulo de Góes. Rio de Janeiro RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Laboratório de Ultraestrutura Celular Hertha Meyer. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho. Laboratório de Ultraestrutura Celular Hertha Meyer. Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Rene Rachou. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de vírus. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de vírus. Belo Horizonte, MG, Brazil
Universidade Federal do Rio de Janeiro. Instituto de Microbiologia Paulo de Góes. Rio de Janeiro RJ, Brazil/Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de Micologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
School of Life and Environmental Sciences. University of Sydney. NSW, Australia/Marie Bashir Institute for Infectious Diseases and Biosecurity. University of Sydney. NSW, Australia
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Microbiologia. Laboratório de Micologia. Belo Horizonte, MG, Brazil
Abstract
The increasing human population requires ongoing efforts in food production. This is frequently associated with an increased use of agrochemicals, leading to environmental contamination and altering microbial communities, including human fungal pathogens that reside in the environment. Cryptococcus gattii is an environmental yeast and is one of the etiological agents of cryptococcosis. Benomyl (BEN) is a broad-spectrum fungicide used on several crops. To study the effects of agrochemicals on fungal pathogens, we first evaluated the susceptibility of C. gattii to BEN and the interactions with clinical antifungals. Antagonistic interaction between BEN and fluconazole was seen and was strain- and concentration-dependent. We then induced BEN-resistance by culturing strains in increasing drug concentrations. One strain demonstrated to be more resistant and showed increased multidrug efflux pump gene (MDR1) expression and increased rhodamine 6G efflux, leading to cross-resistance between BEN and fluconazole. Morphologically, BEN-adapted cells had a reduced polysaccharide capsule; an increased surface/volume ratio; increased growth rate in vitro and inside macrophages and also higher ability in crossing an in vitro model of blood-brain-barrier. BEN-adapted strain demonstrated to be hypervirulent in mice, leading to severe symptoms of cryptococcosis, early mortality and higher fungal burden in the organs, particularly the brain. The parental strain was avirulent in murine model. In vivo cross-resistance between BEN and fluconazole was observed, with mice infected with the adapted strain unable to present any improvement in survival and behavior when treated with this antifungal. Furthermore, BEN-adapted cells cultured in drug-free media maintained the hypervirulent and cross-resistant phenotype, suggesting a persistent effect of BEN on C. gattii. In conclusion, exposure to BEN induces cross-resistance with fluconazole and increases the virulence of C. gattii. Altogether, our results indicate that agrochemicals may lead to unintended consequences on non-target species and this could result in severe healthy problems worldwide.
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