CXCR1 and CXCR2 Inhibition by Ladarixin Improves Neutrophil-Dependent Airway Inflammation in Mice

Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Fisiologia e Biofísica. Laboratório de Patologia Comparativa. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inflamação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Fisiologia e Biofísica. Laboratório de Patologia Comparativa. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Fisiologia e Biofísica. Laboratório de Patologia Comparativa. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Patologia Geral. Laboratório de Patologia Comparada. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Patologia Geral. Laboratório de Patologia Comparada. Belo Horizonte, MG, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Patologia Geral. Laboratório de Patologia Comparada. Belo Horizonte, MG, Brasil.
R&D Department, Dompé Farmaceutici S.p.a., L’Aquila, Italy.
R&D Department, Dompé Farmaceutici S.p.a., L’Aquila, Italy.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Vírus Respiratório e do Sarampo. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inflamação. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Universidade Federal de Minas Gerais. Instituto de Ciências Biológicas. Departamento de Bioquímica e Imunologia. Laboratório de Imunofarmacologia. Belo Horizonte, MG, Brasil.

Abstract

Rationale: Increased IL-8 levels and neutrophil accumulation in the airways are common features found in patients affected by pulmonary diseases such as Asthma, Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Influenza-A infection and COPD. Chronic neutrophilic inflammation is usually corticosteroid insensitive and may be relevant in the progression of those diseases. Objective: To explore the role of Ladarixin, a dual CXCR1/2 antagonist, in several mouse models of airway inflammation with a significant neutrophilic component. Findings: Ladarixin was able to reduce the acute and chronic neutrophilic influx, also attenuating the Th2 eosinophil-dominated airway inflammation, tissue remodeling and airway hyperresponsiveness. Correspondingly, Ladarixin decreased bleomycin-induced neutrophilic inflammation and collagen deposition, as well as attenuated the corticosteroid resistant Th17 neutrophil-dominated airway inflammation and hyperresponsiveness, restoring corticosteroid sensitivity. Finally, Ladarixin reduced neutrophilic airway inflammation during cigarette smoke-induced corticosteroid resistant exacerbation of Influenza-A infection, improving lung function and mice survival. Conclusion: CXCR1/2 antagonist Ladarixin offers a new strategy for therapeutic treatment of acute and chronic neutrophilic airway inflammation, even in the context of corticosteroid-insensitivity.

Keywords in Portuguese

Neutrófilos (PMNs)
Asma
Fibrose
Doença pulmonar obstrutiva crônica
Influenza A (H1N1)

Keywords

Neutrophils (PMNs)
Asthma
Fibrosis
Chronic obstructive pulmonary disease
Influenza A (H1N1)

Publisher

Frontiers Media

Citation

MATTOS, Matheus Silverio et al. CXCR1 and CXCR2 Inhibition by Ladarixin Improves Neutrophil-Dependent Airway Inflammation in Mice. Frontiers in Immunology, v. 11, Article 566953, p. 1-22, Oct. 2020.

DOI

10.3389/fimmu.2020.566953

ISSN

1664-3224

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