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- IOC - Artigos de Periódicos [12973]
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HISTONE DEACETYLASES INHIBITORS AS NEW POTENTIAL DRUGS AGAINST LEISHMANIA BRAZILIENSIS, THE MAIN CAUSATIVE AGENT OF NEW WORLD TEGUMENTARY LEISHMANIASIS
Descoberta de Drogas
Epigênese Genética
Derivados de ácido hidroxamico
Descoberta de drogas
Inibidores de histona deacetilases
Leishmania braziliensis
Epigenetics
Histone deacetylases inhibitors
Hydroxamic acid derivatives
Drug discovery
Author
Souza, Luciana Ângelo
Bastos, Matheus Silva e
Agripino, Joice de Melo
Onofre, Thiago Souza
Cala, Lourdes Fanny Apala
Heimburg, Tino
Ghazy, Ehab
Bayer, Theresa
Silva, Victor Hugo Ferraz da
Ribeiro, Paula Dutra
Oliveira, Leandro Licursi de
Bressan, Gustavo Costa
Lamêgo, Márcia Rogéria de Almeida
Silva Junior, Abelardo
Vasconcellos, Raphael de Souza
Suarez-Fontes, Ana Márcia
Silva, Juliana Almeida
Santos, Marcos André Vannier
Fietto, Juliana Lopes Rangel
Bastos, Matheus Silva e
Agripino, Joice de Melo
Onofre, Thiago Souza
Cala, Lourdes Fanny Apala
Heimburg, Tino
Ghazy, Ehab
Bayer, Theresa
Silva, Victor Hugo Ferraz da
Ribeiro, Paula Dutra
Oliveira, Leandro Licursi de
Bressan, Gustavo Costa
Lamêgo, Márcia Rogéria de Almeida
Silva Junior, Abelardo
Vasconcellos, Raphael de Souza
Suarez-Fontes, Ana Márcia
Silva, Juliana Almeida
Santos, Marcos André Vannier
Fietto, Juliana Lopes Rangel
Affilliation
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Biologia Geral. Viçosa, MG, Brasil / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Biologia Geral. Viçosa, MG, Brasil / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Mardn Luther University of Halle Wittenberg. Institute of Pharmacy. Haale (Saale) Germany.
Mardin Luther University of Halle Wittenberg. Institute of Pharmacy. Haale (Saale) Germany.
Mardin Luther University of Halle Wittenberg. Institute of Pharmacy. Haale (Saale) Germany.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Veterinária. Viçosa, MG, Brasil.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inovações em Terapias, Ensino e Bioprodutos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inovações em Terapias, Ensino e Bioprodutos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inovações em Terapias, Ensino e Bioprodutos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Université de Lille. CNRS, Inserm. Insitut Pasteur de Lille. Centre dÌnfection et d`Immunité de Lille. Lille, France / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Mardin Luther University of Halle Wittenberg. Institute of Pharmacy. Haale (Saale) Germany / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Biologia Geral. Viçosa, MG, Brasil / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Mardn Luther University of Halle Wittenberg. Institute of Pharmacy. Haale (Saale) Germany.
Mardin Luther University of Halle Wittenberg. Institute of Pharmacy. Haale (Saale) Germany.
Mardin Luther University of Halle Wittenberg. Institute of Pharmacy. Haale (Saale) Germany.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Veterinária. Viçosa, MG, Brasil.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inovações em Terapias, Ensino e Bioprodutos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inovações em Terapias, Ensino e Bioprodutos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Laboratório de Inovações em Terapias, Ensino e Bioprodutos. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Université de Lille. CNRS, Inserm. Insitut Pasteur de Lille. Centre dÌnfection et d`Immunité de Lille. Lille, France / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Mardin Luther University of Halle Wittenberg. Institute of Pharmacy. Haale (Saale) Germany / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Universidade Federal de Viçosa. Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular. Viçosa, MG, Brasil / Consortium A-ParaDDisE- Anti-Parasite Drug Discovery in Epigenetics.
Abstract
The protozoan parasite Leishmania braziliensis is a major causative agent of the neglected tropical diseases Cutaneous and Mucocutaneous Leishmaniases in the New World. There are no vaccines to prevent the infection and the treatment relies on few drugs that often display high toxicity and costs. Thus, chemotherapeutic alternatives are required. Histone Deacetylases (HDACs) are epigenetic enzymes involved in the control of chromatin structure. In this work, we tested an in-house library of 78 hydroxamic acid derivatives as putative inhibitors of L. braziliensis HDACs (HDACi). The compounds were evaluated in relation to the toxicity to the host cell macrophage and to the leishmanicidal effect against L. braziliensis during in vitro infection. Eight HDACi showed significant leishmanicidal effects and the top 5 compounds showed effective concentrations (EC50) in the range of 4.38 to 10.21 μM and selectivity indexes (SI) from of 6 to 21.7. Analyses by Transmission Electron Microscopy (TEM) indicated induction of apoptotic cell death of L. braziliensis amastigotes with a necrotic phenotype. An altered chromatin condensation pattern and cellular disorganization of intracellular amastigotes was also observed. A tight connection between the mitochondrion and nuclear protrusions, presumably of endoplasmic reticulum origin, was found in parasites but not in the host cell. In flow cytometry (FC) analyses, HDACi promoted parasite cell cycle arrest in the G2-M phase and no changes were found in macrophages. In addition, the direct effect of HDACi against the promastigotes showed apoptosis as the main mechanism of cell death. The FC results corroborate the TEM analyses indicating that the HDACi lead to changes in the cell cycle and induction of apoptosis of L. braziliensis. The production of nitric oxide by the infected macrophages was not altered after treatment with the top 5 compounds. Taken together, our results evidenced new HDACi as promising agents for the development of new treatments for American Tegumentary Leishmaniasis caused by L. braziliensis.
Keywords in Portuguese
Leishmania braziliensisDescoberta de Drogas
Epigênese Genética
Derivados de ácido hidroxamico
Descoberta de drogas
Inibidores de histona deacetilases
Keywords
Tegumentary leishmaniasisLeishmania braziliensis
Epigenetics
Histone deacetylases inhibitors
Hydroxamic acid derivatives
Drug discovery
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