Síntese de derivados da pirazina contendo o núcleo benzilpiperazínico com potencial atividade contra tuberculose

Abstract

A tuberculose (TB), doença cujo agente etiológico é o Mycobacterium tuberculosis, é um grave problema de saúde mundial. No século vinte e um houve o ressurgimento de casos de TB, sendo a associação do Mycobacterium tuberculosis com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), no início da década de 1980, e o rápido desenvolvimento de cepas multirresistentes aos fármacos apontados como os principiais fatores para o aumento de casos desta doença. O surgimento dos primeiros casos de TDR-TB (totally drug-resistant tuberculosis ou tuberculose totalmente resistente) merece destaque, pois neste caso as cepas não são sensíveis a nenhum fármaco disponível para o tratamento desta doença. Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) e Ministério da Saúde demonstram a necessidade de se desenvolver novas substâncias com atividade antimicobacteriana capazes de apresentar maior eficácia, menores efeitos adversos e um tempo de administração reduzido. Nesse contexto, o presente trabalho descreve a síntese de uma série de substâncias contendo os heterociclos pirazina e benzilpiperazina com potencial atividade antimicobacteriana. Primeiramente foi realizada a redução de benzaldeídos p-substituídos com borohidreto de sódio em etanol, seguida da cloração utilizando cloreto de tionila em diclorometano. A reação dos cloretos com o monocloridrato de piperazina em etanol forneceu os intermediários-chave benzilpiperazínicos, na forma de sal. As benzilpiperazinas na forma de base livre foram obtidas previamente à última etapa ou geradas in situ. Na última etapa da rota sintética foram testadas diferentes metodologias de síntese: a partir do 2- pirazinocarboxilato de metila usando carbonato de potássio em DMF; a partir do ácido pirazinóico empregando HOBt/EDC em DMF ou DCC em diclorometano, e, a partir do cloreto de 2-pirazinoíla utilizando K2CO3 em THF ou K2CO3/cetrimida em DMF. Dentre as metodologias testadas a utilização das benzilpiperazinas na forma de base livre com o cloreto de 2-pirazinoíla em diclorometano e trietilamina foi a que se mostrou mais eficiente, levando aos produtos com rendimentos que variaram 11-30%. Ao todo foram obtidos 26 intermediários e 8 derivados da pirazina contendo o núcleo benzilpiperaziníco, caracterizados por métodos espectrométricos e espectroscópicos. Também foi possível isolar e caracterizar 2 subprodutos de síntese, e posteriormente foi verificado que eram subprodutos descritos na literatura. Os intermediários benzilpiperazínicos foram avaliados quanto à atividade antimicobacteriana e não apresentaram atividade nas concentrações testadas. As moléculas finais serão avaliadas biologicamente frente a cepas do Mycobacterium tuberculosis.