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Title: Papel de quinase de adesão focal (FAK) na hipertrofia cardíaca induzida por Trypanosoma cruzi
Advisor: L Pereira, Mirian Claudia de Souza
Authors: Tucci, Amanda Resende
Affilliation: Fundação Oswaldo Cruz. Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract: A doença de Chagas (DC) é a principal causa de insuficiência cardíaca em áreas endêmicas da América Latina. Hipertrofia e fibrose cardíaca estão entre as principais características da cardiomiopatia chagásica crônica (CCC). Portanto, o conhecimento de vias de sinalização atuantes na hipertrofia chagásica é essencial para a identificação de alvos terapêuticos. A quinase de adesão focal (FAK), uma proteína tirosina quinase não receptora, emergiu como uma via de sinalização que regula a hipertrofia cardíaca idiopática. A ativação de FAK, via resíduo de Serina 910 (S-910), por endotelina 1 (ET-1), um vasoconstritor produzido por células endoteliais, cardiomiócitos e fibroblastos cardíacos, desempenha um papel importante na CCC. Assim, neste estudo foi analisada a participação de FAK na modulação de hipertrofia induzida por T. cruzi. Camundongos C57BL/6 foram infectados com T. cruzi (cepa Brasil) e avaliados quanto às anormalidades eletrocardiográficas (ECG) e ativação de vias de sinalização envolvidas na hipertrofia cardíaca, incluindo FAK e proteína quinase regulada por sinal extracelular 1 e 2 (ERK1/2). Além disso, a expressão do gene marcador de hipertrofia, peptídeo natriurético atrial (ANP), e componentes de matriz extracelular, como fibronectina (FN) e colágeno 1 (COL 1), foram avaliados por PCR quantitativo em tempo real (RT-qPCR) e imuno-histoquímica, respectivamente, nos diferentes estágios de infecção (60 a 210 dias pós infecção (dpi)). A incidência de arritmias cardíacas foi reportada nas fases aguda e crônica da infecção experimental por T. cruzi. Prolongamento significativo do intervalo PR, bem como redução da frequência cardíaca foram compatíveis com a presença de bloqueio atrioventricular (BAV) e bradicardia (BRA), proeminentes entre 150 e 180 dpi, evidenciados na análise do ECG. Alterações no ECG também foram acompanhadas por elevada expressão de ANP no tecido cardíaco na fase crônica de infecção (150 a 210 dpi) e por aumento da expressão de FN e COL1. A análise da cinética de infecção revelou que os elevados níveis plasmáticos de ET-1 e o remodelamento de matriz extracelular no miocárdio de C57BL/6 infectados mediaram a ativação da via de sinalização de FAK, demonstrada pelo aumento dos níveis de fosforilação de FAKY397 e FAK-S910 assim como de ERK1/2, estimulando a resposta hipertrófica evidenciada pelo aumento nos níveis de ANP no miocárdio. Este conjunto de dados sugere que a ativação da via de sinalização de FAK estimula a resposta hipertrófica cardíaca induzida por T. cruzi, contribuindo com a progressão da cardiomiopatia chagásica crônica.
Abstract: Chagas disease (CD) is the main cause of heart failure in endemic areas of Latin America. Cardiac hypertrophy and fibrosis are among the main characteristics of chronic chagasic cardiomyopathy (CCC). Therefore, knowledge of signaling pathways active in chagasic hypertrophy is essential for the identification of therapeutic targets. Focal adhesion kinase (FAK), a non-receptor protein tyrosine kinase, has emerged as a signaling pathway that regulates idiopathic cardiac hypertrophy. The activation of FAK, via Serine 910 residue (S-910), by endothelin 1 (ET-1), a vasoconstrictor produced by endothelial cells, cardiomyocytes and cardiac fibroblasts, plays an important role in CCC. Thus, in this study, the participation of FAK in the modulation of hypertrophy induced by T. cruzi was analyzed. C57BL/6 mice were infected with T. cruzi (Brazil strain) and evaluated for electrocardiographic abnormalities (ECG) and activation of signaling pathways involved in cardiac hypertrophy, including FAK and extracellular signalregulated kinase 1/2 (ERK1/2). In addition, the expression of the hypertrophy marker gene, atrial natriuretic peptide (ANP), and extracellular matrix components, such as fibronectin (FN) and collagen 1 (COL 1), were evaluated by quantitative real-time PCR (RT-qPCR) and immunohistochemistry, respectively, at different stages of infection (60 to 210 days after infection (dpi)). The incidence of cardiac arrhythmias has been reported in the acute and chronic phases of experimental T. cruzi infection. Significant prolongation of the PR interval, as well as a reduction in heart rate, were compatible with the presence of atrioventricular block (BAV) and bradycardia (BRA), prominent at 150 and 180 dpi, evidenced in the ECG analysis. ECG changes were also accompanied by high expression of ANP in cardiac tissue in the chronic phase of infection (150 to 210 dpi) and by increased expression of FN and COL1. Analysis of infection kinetics revealed that elevated plasma levels of ET-1 and remodeling of extracellular matrix in the infected C57BL/6 myocardium mediated activation of the FAK signaling pathway, demonstrated by increased levels of FAK-Y397 and FAK-S910 phosphorylation, as well as ERK1/2, stimulating the hypertrophic response evidenced by the increase in ANP levels in the myocardium. This data set suggests that the activation of the FAK signaling pathway stimulates the cardiac hypertrophic response induced by T. cruzi, contributing to the progression of chronic chagasic cardiomyopathy.
keywords: Quinase 1 de Adesão Focal
Trypanosoma Cruzi
Cardiomegalia
Fibrose Endomiocárdica
DeCS: Quinase 1 de Adesão Focal
Trypanosoma Cruzi
Cardiomegalia
Fibrose Endomiocárdica
Issue Date: 2021
Citation: TUCCI, Amanda Resende. Papel de quinase de adesão focal (FAK) na hipertrofia cardíaca induzida por Trypanosoma cruzi. 2021. 110f. Tese (Doutorado em Biologia Parasitária) - Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2021.
Date of defense: 2021
Place of defense: Rio de Janeiro
Department: Instituto Oswaldo Cruz
Defense institution: Fundação Oswaldo Cruz
Program: Programa de Pós-Graduação em Biologia Parasitária
Copyright: open access
Appears in Collections:IOC - PGBP - Teses de Doutorado
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