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https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/5034
ALTERAÇÕES DE ENZIMAS DE BIOTRANSFORMAÇÃO DE XENOBIÓTICOS NA FASE INICIAL DA ESQUISTOSSOMOSE MANSÔNICA MURINA
Rocha, Dayse Aline Manhães | Date Issued:
2004
Alternative title
Alterations of enzymes of xenobiotics biotransformation in the initial phase of the schistosomiasis mansoni murineAuthor
Advisor
Affilliation
Fundação Oswaldo Cruz. Escola Nacional de Saúde Pública Sergio Arouca. Rio de Janeiro, RJ, Brasil.
Abstract in Portuguese
Estudos em seres humanos e animais de laboratório têm indicado que infecções e estímulos inflamatórios alteram as atividades e a expressão de várias isoformas de citocromo P450 (CYP), e de outras enzimas envolvidas na biotransformação de xenobióticos, no fígado, nos rins e no cérebro. Sabe-se que o clearance de muitos fármacos depende do meolismo hepático e da atividade dos CYPs. Por outro lado, algumas drogas (pró-drogas) são convertidas por estas enzimas em meólitos farmacológica e toxicologicamente ativos (ativação meólica). Assim sendo, os fatores que modulam a atividade ou a expressão dos CYPs e das UDP-glicuronosiltransferases (UGTs), afetam também favorável ou negativamente os efeitos terapêuticos e adversos dos fármacos e a toxicidade de outros xenobióticos. Neste contexto, o objetivo deste trabalho foi investigar a ocorrência de alterações do conteúdo total de citocromo P450, e da atividade de enzimas hepáticas de biotransformação (CYP1A, CYP2A, CYP2B, CYP2E e UGT) durante a fase inicial da esquistossomose mansônica (15 e 30 dias pós-infecção), antes da deposição de ovos e do aparecimento de granulomas no fígado dos camundongos. Camundongos Swiss Webster e DBA/2, machos e fêmeas, foram expostos a 100 cercárias de Schistosoma mansoni aos 10 dias de vida e mortos, por deslocamento cervical, 15 e 30 dias após a infecção. Os fígados foram retirados para a preparação da fração microssomal e determinação do conteúdo total de CYPs, bem como das atividades da etoxiresorufina-O-desetilase (EROD), metoxiresorufina-O-desmetilase (MROD), benziloxiresorufina-O-desbenzilase (BROD), pentoxiresorufina-O-despentilase (PROD), nitrosodimetilamina-desmetilase (NDMA-d), cumarina 7-hidroxilase (COH) e UGT. Os resultados obtidos mostraram que, 15 dias após a infecção com S. mansoni, o conteúdo total de CYPs e as atividades de CYP1A, 2A, 2B e 2E, assim como da UGT, não estão alteradas. Mais tarde, 30 dias após a infecção, foram notadas, em alguns casos, modificações discretas das atividades de CYP1A, 2B e 2E, cujo sentido dependeu da linhagem e sexo dos animais.
Abstract
It has been shown that a variety of infectious diseases and inflammatory processes cause a down-regulation of CYPs and other xenobiotic-metabolizing enzymes in the liver, kidneys and brain. Since CYP isoforms take part in the clearance as well as in the metabolic activation of drugs and other xenobiotic compounds, factors that modulate their expression are of utmost pharmacological and toxicological importance. The same
holds true for phase II enzymes because elimination of most phase I-produced metabolites depends on their conjugation to endogenous substrates. Within this context, it has been reported that inflammatory reactions (granulome) around Schistosoma mansoni eggs trapped in the liver of infected mice are associated with a downregulation of several CYP isoenzymes. Studies by one research group, however, have found that, at an earlier stage, before granulomes are formed, activities of several monooxygenases are increased in the liver of S. mansoni-infected mice. The objective of this study was to investigate whether the total content of cytochrome P450 and the activities of CYP1A, CYP2A, CYP2B, CYP2E and UDP-glucuronosyltransferase) are altered in the hepatic microsomal fraction during the earlier phase of schistosomiasis (15 and 30 days after infection), when granulomes are not found yet in the mouse liver. Male and female Swiss Webster and DBA/2 mice were exposed to 100 cercariae of S. mansoni on 10th day of life and killed, by cervical dislocation, 15 and 30 days afterwards. Livers were then removed for preparation of microsomal fractions. Total content of CYP, as well as activities of CYP1A (ethoxyresorufin-O-deethylase – EROD and methoxyresorufin-O-demethylase – MROD), CYP2B (benziloxyresorufin-Odebenzylase
– BROD and pentoxyresorufin-O-depentylase – PROD), CYP2E1 (Nnitrosodimethylamine-demethylase – NDMA-d), CYP2A5 (coumarin 7-hydroxylase–COH) and UDP-glucuronosyltransferase (UGT) were measured in the liver microsomes. Results showed that, 15 days after infection, CYPs- total content and activities of CYP1A, 2A, 2B, 2E and UGT were not altered. Afterwards, 30 days after the infection, in a few cases, slight changes were noted in the activities of CYP1A, 2B and 2E, the direction of which varied depending on the mouse strain and gender. In conclusion, data provided by the present study indicated that, in contrast with previous reports in male Balb/c mice, no evidence was found that a general upregulation of liver microsomal enzymes occurs at an earlier stage of murine schistosomiasis, i.e., before granulomes appear in the infected mice.
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