Please use this identifier to cite or link to this item:
AVALIAÇÃO DA SEGURANÇA DO 17-AAG PARA SUA UTILIZAÇÃO COMO QUIMIOTERÁPICO NO TRATAMENTO DA LEISHMANIOSE VISCERAL CANINA
Author
Advisor
Co-advisor
Comittee Member
Affilliation
Abstract in Portuguese
INTRODUÇÃO: No Novo Mundo, os cães são considerados o principal reservatório da leishmaniose visceral (LV). Devido às ineficiências nos tratamentos existentes e à falta de uma vacina eficaz, a eutanásia de cães é uma das principais estratégias de controle da doença, tornando obrigatório o desenvolvimento de novas intervenções terapêuticas. Anteriormente, nosso grupo mostrou que o 17-AAG, um inibidor de HSP90, demonstrou potencial para uso no tratamento da leishmaniose. OBJETIVO: O presente estudo teve como objetivo testar a segurança do 17-AAG em cães, avaliando a farmacocinética plasmática, a proporcionalidade à dose e a tolerabilidade do 17-AAG em resposta a uma ou várias doses intravenosas (IV) em cães saudáveis. MATERIAL E MÉTODOS: Dois protocolos de pesquisa foram usados. Protocolo 1 (P1): cães saudáveis receberam doses variáveis (50, 100, 150, 200 ou 250 mg/m²) de 17-AAG ou placebo (n = 4) endovenoso, usando um desenho cross-over com período de \201Cwash-out\201D de sete dias entre os tratamentos. O protocolo 2 (P2) envolveu nove cães saudáveis que receberam três doses de 150 mg/m² de 17- AAG administradas IV em intervalos de 48 horas. RESULTADOS: Todos os cães completaram com sucesso ambos os protocolos. Em P1, o 17-AAG foi bem tolerado, no entanto, foram observados níveis aumentados de enzimas hepáticas e diarreia em todos os quatro cães que receberam dosagem de 250 mg/m². Os parâmetros concentrações plasmáticas máximas (Cmax) e área sob a curva (AUC) foram proporcionais à dose administrada entre as doses de 50 e 200 mg/m². Em relação ao P2, o 17-AAG foi considerado bem tolerado em doses múltiplas de 150 mg/m². Níveis aumentados de enzimas hepáticas e diarréia foram observados em 3/9 e 1/9 desses cães, respectivamente. Nossos resultados demonstraram segurança para realização do teste de eficácia do 17-AAG em cães com LV quando administrado em concentrações iguais ou inferiores a 150 mg/m² em intervalos de 48 horas. Mas que a hepatotoxicidade observada com o esquema de dosagem intervalado apesar de ser reversível aponta para esforços para redução da toxicidade como a utilização de nanoformulações ou lipossomas.
Abstract
INTRODUCTION: In the New World, dogs are considered the main reservoir of visceral leishmaniasis (VL). Due to inefficiencies in existing treatments and the lack of an effective vaccine, euthanasia in dogs is one of the main strategies for controlling the disease, making the development of new therapeutic interventions mandatory. Previously, our group has shown that 17-AAG, an HSP90 inhibitor, has demonstrated potential for use in the treatment of leishmaniasis. OBJECTIVE: The present study aimed to test the safety of 17-AAG in dogs, evaluating the plasma pharmacokinetics, dose proportionality and tolerability of 17-AAG in response to one or more intravenous (IV) doses in healthy dogs. MATERIAL AND METHODS: Two research protocols were used. Protocol 1 (P1): healthy dogs received variable doses (50, 100, 150, 200 or 250 mg / m²) of 17-AAG or placebo (n = 4) intravenously, using a cross-over design with a wash-out period seven days between treatments. Protocol 2 (P2) involved nine healthy dogs that received three doses of 150 mg / m² 17-AAG administered IV at 48 hour intervals. RESULTS: All dogs successfully completed both protocols. At P1, 17-AAG was well tolerated, however, increased levels of liver enzymes and diarrhea were observed in all four dogs that received a dosage of 250 mg / m². The parameters maximum plasma concentrations (Cmax) and area under the curve (AUC) were proportional to the dose administered between the doses of 50 and 200 mg / m². Regarding P2, 17-AAG was considered to be well tolerated at multiple doses of 150 mg / m². Increased levels of liver enzymes and diarrhea were observed in 3/9 and 1/9 of these dogs, respectively. CONCLUSION: Our results demonstrated safety for conducting the 17-AAG efficacy test in dogs with VL when administered in concentrations equal to or less than 150 mg / m² at intervals of 48 hours. However, the hepatotoxicity observed with the interval dosing scheme, despite being reversible, points to efforts to reduce toxicity such as the use of nanoformulations or liposomes.
Share