Estudo da eficácia pré-clínica de combinações binárias envolvendo miltefosina, anfotericina B lipossomal e infiltração intralesional de antimoniato de meglumina para tratamento de leishmaniose cutânea causada por Leishmania (Viannia) braziliensis

Abstract

Leishmanioses integram o grupo de doenças infecciosas negligenciadas, sendo o tratamento uma das principais estratégias para o seu controle. O arsenal terapêutico disponível é limitado e marcado por reconhecida toxicidade, aliado a uma insuficiência persistente no desenvolvimento de novos fármacos. Neste contexto, o reposicionamento de drogas e avaliação de novos esquemas posológicos de medicamentos existentes, incluindo as combinações, despontam como estratégias potencialmente úteis para ampliar as opções terapêuticas. Objetivo: avaliar a eficácia e a toxicidade de esquemas terapêuticos constituídos por combinações binárias dos medicamentos: miltefosina, anfotericina B lipossomal e antimoniato de meglumina para o tratamento de leishmaniose cutânea causada por Leishmania (Viannia) braziliensis, em modelo animal. Metodologia: modelo experimental animal de leishmaniose cutânea utilizando hamsters (Mesocricetus auratus) machos infectados por cepa de referência L. (V.) braziliensis (MHOM/BR/75/M2903). Inicialmente definiu-se a dose da miltefosina a ser utilizada na combinação. As combinações binárias foram comparadas como os medicamentos em monoterapia, nomeadamente miltefosina na dose de 25mg/kg, via oral, por 20 dias consecutivos, anfotericina B lipossomal 10mg/kg, dose única, via intraperitoneal e antimoniado de meglumina por via intralesional em infiltração única. Para controle do experimento, foram constituídos grupos de animais mantidos sem tratamento. A eficácia clínica foi avaliada comparando-se o maior diâmetro da úlcera entre os grupos de animais no 23º dia após início do tratamento e, a eficácia parasitológica, pela comparação da carga parasitária na lesão e no baço. A toxicidade foi avaliada por meio da inspeção do comportamento dos animais e pela mensuração da massa corpórea. Resultados: redução significativa do tamanho da lesão em relação ao controle foi observada em animais tratados com antimoniato de meglumina, anfotericina B lipossomal associada com miltefosina e com antimoniato de meglumina. Na comparação entre as intervenções, apresentaram maior redução na lesão em relação ao grupo tratado com miltefosina, grupos de animais tratados com as combinações de anfotericina B com antimoniato de meglumina e com miltefosina. As combinações de anfotericina B lipossomal com antimoniato de meglumina e com miltefosina produziram significativa redução nas lesões dos animais tratados em comparação com o grupo controle, diferentemente do observado com o tratamento em monoterapia. Em relação ao parâmetro parasitológico, animais tratados com anfotericina B lipossomal associada a antimoniato de meglumina apresentaram a maior redução na carga parasitária na lesão. Por sua vez, os tratamentos com miltefosina, seja em monoterapia ou em associação com antimoniato de meglumina, também se relacionaram com redução significativa da carga parasitária em relação aos grupos de animais tratados com anfotericina B lipossomal e antimoniato de meglumina, ambos em monoterapia. No baço, verificou-se que todos os grupos de animais tratados com combinação, assim como o grupo tratado com miltefosina, apresentaram redução significativa da carga parasitária em comparação com animais sem tratamento. Conclusão: Os esquemas baseados em anfotericina B lipossomal associada a miltefosina por via oral ou a antimoniato de meglumina em infiltração intralesional se mostraram clinicamente mais efetivos que os medicamentos usados individualmente, em modelo experimental de hamsters infectados por L. braziliensis, sugerindo a viabilidade da estratégia combinada também no tratamento da forma cutânea da leishmaniose.